Abeta Prionenausbreitung im Hirn: Korrelationen mit Verhalten, Prion protein Kofaktor und der Effekt somatischer Mutationen in neuen Tiermodellen

• Antragsteller: Professor Dr. Carsten Korth
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 346939215

Nach der sogenannten Amyloid Kaskadenhypothese des Morbus Alzheimer (AD) führt die aberrante Prozessierung des Vorläuferproteins APP zur gesteigerten Abeta 42 Konzentration und somit zu dessen unkontrollierter Multimerisierung, die dann den AD Krankheitsprozess auslösen.Ein beschleunigender Faktor bei der Pathogenese von AD besteht darin, dass sich aggregiertes Abeta im Gehirn in einem Prion-ähnlichen Mechanismus ausbreitet. Ein derartiges Szenario unterstützt die Hypothese, dass somatische Mutationen von AD-Genen in Neuronen die Pathogenese sporadischer AD Fälle triggern können. Ein bisheriges Manko bei den publizierten Studien zum Prionmechanismus der Abeta-Ausbreitung war, dass die verwendeten Mäuse zu einem späteren Zeitpunkt spontan Abeta Aggregate entwickeln und somit durch das Abeta Seeding nur ein endogener Krankheitsprozess beschleunigt wird, aber nicht de novo erzeugt wird.In vorliegendem Projekt soll ein neues vom Antragsteller entwickeltes Tiermodell verwendet werden, das ausschliesslich dimeres Abeta exprimiert, und das während seiner Lebenzeit weder unlösliches noch aggregiertes Abeta bildet, jedoch an existierendes, unlösliche Abeta Plaques angelagert wird (tgDimer Maus, Müller-Schiffmann et al., 2016, Brain 139:509-25). Dieses einzigartige Tiermodell kann in besonders geeigneter Weise benutzt werden um die de novo Konversion von Abeta zu untersuchen.Entsprechend sollen anhand dieses Tiermodells drei dringende Fragen beantwortet werden: 1. In welcher Weise beeinflusst die Ausbreitung von Abeta Prionen das Verhalten und die Kognition? 2. Welches ist die Rolle des Prionproteins (PrP) als Kofaktor für die Verhaltensänderungen und die Ausbreitung von Abeta? 3. In welchem Ausmass können somatische Mutationen AD auslösen?Die tgDimer Maus, sowie eine tgDimer/PrP knockout Maus sollen mit der GFAP-Luziferase Maus gekreuzt werden, die es ermöglicht, die Abeta Ausbreitung im Gehirn am lebenden Tier via Biolumineszenzmessung zu messen. Systematische Inokulationen mit jeweils zwei verschiedenen AD Stämmen aus menschlichem AD und synthetischem AD werden durchgeführt und eine Auswahl von klassischen Gedächtnistests (z. B. Morris water maze) und automatischem Verhaltensmonitoring der neuesten Gerneration werden verwendet. Um zu untersuchen, inwieweit somatische Mutationen Abeta Prionen triggern können werden in utero Elektroporationen durchgeführt, bei denen mutiertes humanes APP und Präsenilin 1 in eine limitierte Anzahl von Neuronen der tgDImer und APP23 /GFAP Luziferasemaus eingebracht werden, um dann während der Lebenszeit Abeta Prionen und deren Ausbreitung zu initiieren.Am Ende des Projekts wird detaillietes Wissen über den Zusammenhang von Abeta Prionausbreitung und induzierten Verhaltens/Kognitionsänderungen, die Rolle von PrP dabei, sowie die Rolle von somatischen Mutationen bei der Initiierung von AD-ähnlicher Pathologie vorliegen. Diese Resultate können neue Wege zur dringend benötigten AD Therapie eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen