Project Details
Projekt
Rolle der CXCL12 Rezeptoren CXCR4 und CXCR7 in der Atherosklerose und vaskulären Zellhomöostase
Applicant
Professor Dr. Christian Weber
Subject Area
Cardiology, Angiology
Term
from 2007 to 2015
Project identifier
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 29385330
Das Chemokin CXCL12 und sein Rezeptor CXCR4 sind neben hämatopoietischer Homöostase und Vaskulogenese durch Rekrutierung von Progenitorzellen für glatte Muskel- (SMC) und Endothelzellen (EC) an vaskulären Umbauprozessen, neointimaler Hyperplasie und primärer Atherosklerose beteiligt. Bei letzterer vermittelt die CXCL12/CXCR4 Achse eine Atheroprotektion, die durch Kontrolle der Neutrophilenhomöostase erklärbar und anhand einer Neutrophilie bei CXCR4 Blockade oder Defizienz ersichtlich ist, aber die therapeutische Anwendbarkeit einschränkt. Die Funktionen des kürzlich identifizierten CXCL12 Rezeptors CXCR7 sind noch völlig unklar. Um die Rolle von CXCR4 und CXCR7 in der Rekrutierung vaskulärer Zellpopulationen, Neointimabildung und Diät-induzierten Atherosklerose differentiell und im Detail zu analysieren, werden Mäuse mit zell- und stadienspezifisch induzierbarer CXCR4 und CXCR7 Deletion in früh oder terminal differenzierten SMC, arteriellen oder mikrovaskulären Endothel, oder Leukozyten Defizienz in arteriellen EC die Endothelregeneration stört, in mikrovaskulären EC Plaquestabilisierung fördert und diese in SMC hemmt, während CXCR7 Defizienz oder Blockade mit einem Antagonisten ähnliche oder gegenteilige Effekte mit Inhibition der Neointima ohne Beeinflussung des hämatopoietischen Systems oder Atheroexazerbation haben könnte. Die Mobilisierung und Rekrutierung von Progenitorzellen und Neutrophilen wird ebenso evaluiert, wie die Rolle bei Plättchenaktivierung via Transplantation von CXCR4-/- und CXCR7-/- KM und in Mäusen mit Plättchen-spezifischer Deletion von CXCR4 oder CXCL12. Die Mechanismen der CXCL12 Induktion durch apoptotic bodies über microRNA-126 und ihre Relevanz für die Atheroprotektion werden in Modellen der Plaqueinstabilität, -qualtität und -regression, in miR-126-defizienten Mäusen im Apoe-/- Hintergrund und unter lokaler oder systemischer Applikation von miR-126 (lentiviral) und Antagomir untersucht.
DFG Programme
Research Units
Participating Person
Professor Dr. Andreas Schober
