Therapeutisches Potential der sekretierten APPsalpha Ektodomäne für deo Tau-assoziierte synaptische Dysfunktion und Pathologie"

• Antragstellerin: Professorin Dr. Ulrike Müller
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 342000669

Die Alzheimer-Demenz (AD) zeichnet sich durch synaptische Dysfunktion, dendritische und axonale Atrophie, neuronalen Zelltod und progressive kognitive Defizite aus. Zwei pathologische Läsionen werden im Gehirn der Patienten gefunden: neurofibrilläre Bündel, bestehend aus hyperphosphoryliertem Tau Protein, sowie extrazelluläre Plaques aus aggregiertem Abeta Peptid, einem proteolytischen Spaltprodukt des Amyloid-Vorläuferproteins APP. Gegenwärtig gibt es keine effektive Therapie der Alzheimer-Krankheit. Neue Erkenntnisse zeigen, dass nicht nur die Ausbildung von Tau und Abeta Aggregaten den Krankheitsprozess vorantreibt, sondern dass auch ein Verlust der physiologischen Funktion von APP, insbesondere der neurotrophen und sekretierten Ektodomäne APPsalpha zur Pathogenese beiträgt. Unsere früheren Arbeiten zeigten, dass APPsalpha eine entscheidende Rolle für die Neuroprotektion in zellulären in vitro Modellen zukommt und dass endogenes APPsalpha in vivo eine essentielle Funktion bei Prozessen der synaptische Plastizität (Langzeitpotenzierung) und Kognition spielt. Um das therapeutische Potential von APPsalpha zu untersuchen haben wir kürzlich APPsalpha mittels viraler Vektoren (AAVs) im Gehirn von transgenen APP/PS1deltaE9 Alzheimer-Modellmäusen exprimiert. Interessanterweise konnten wir zeigen, dass eine AAV-APPsalpha Injektion in das Gehirn gealterter APP/PS1deltaE9 Mäuse, mit bereits etablierter Plaquepathologie, sowohl die Spinedichte als auch die synaptische Plastizität normalisiert. Zudem konnte eine Wiederherstellung der räumlichen Gedächtnisfunktion mittels Morris water maze Test gezeigt werden. Unser vorrangiges Ziel ist es nun das therapeutische Potential von APPsalpha in Hinblick auf weitere neurodegenerative Erkrankungen, insbesondere Tauopathien zu untersuchen. Hierzu soll eine bereits gut charakterisierte Tau-transgene Mauslinie verwendet werden, die krankheitsassoziierte mutierte Tau-Isoformen exprimiert. AAV-APPsalpha soll sowohl in jungen Tieren vor Beginn der Tau-induzierten Pathologie (preventiv), als auch zu einem späteren Zeitpunkt in Tieren mit bereits etablierter Tauopathie (kurativ) injiziert werden. Anschließend sollen die Auswirkungen auf das Nervensystem hinsichtlich der dendritischen Spinedichte, der synaptischen Plastizität, des neuronalem Zelltods und des kognitives Verhaltens untersucht werden. Abschließend möchten wir, als wichtige Voraussetzung für therapeutische Applikationen, die minimale funktionelle Domäne von APPsalpha bestimmen und weitere Einblicke in die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen und involvierten Signalwege gewinnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen