Einfluss von Ballaststoff-Supplementierung auf die Pathogenese kolorektaler Karzinome: Welche Rolle spielt die Butyrat-Produktion der intestinalen Mikrobiota?

• Antragsteller: Dr. Sören Ocvirk
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 338582098

Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Ernährung reich an Ballaststoffen (BS) mit einem reduzierten Risiko für kolorektale Karzinome (KRK) assoziiert ist. Es ist jedoch nicht ausreichend aufgeklärt, welche Mechanismen der anti-kanzerogenen Wirkung von BS der kolorektalen Tumorgenese unter humanrelevanten Bedingungen zugrunde liegen. BS werden von der intestinalen Mikrobiota durch Fermentation zu kurzkettigen Fettsäuren wie Butyrat abgebaut. Butyrat dient in Kolonepithelzellen als Energieträger, beeinflusst Gentranskription und Zellzyklus und zeigt anti-neoplastische und anti-inflammatorische Effekte in vitro. Bei KRK-Patienten weist die intestinale Mikrobiota eine veränderte Zusammensetzung auf, die häufig mit einer verringerten Fermentationskapazität von komplexen Kohlenhydraten korreliert. Aktuelle Studien in KRK-Mausmodellen zeigen, dass die Mikrobiota und deren metabolische Fähigkeit zur Bereitstellung von Butyrat die intestinale Tumorgenese beeinflussen. Trotz dieser Beobachtungen fehlt der Nachweis eines kausalen Zusammenhangs unter humanrelevanten Bedingungen: Es stellt sich die Frage, ob eine KRK-assoziierte Mikrobiota durch erhöhte BS-Zufuhr so verändert werden kann, dass mehr Butyrat gebildet und in Folge die kolorektale Tumorgenese und das humane KRK-Risiko vermindert werden?Zur Beantwortung dieser Frage führen wir derzeit eine randomisierte, kontrollierte klinische Interventionsstudie mit gesunden Alaska Ureinwohnern (AU) (n=60) durch, die eine der weltweit höchsten KRK-Prävalenzen aufweisen. Ziel dieser Ernährungsintervention (BS-Supplementierung vs. Kontrolle für 4 Wochen) ist es, die Folgen BS-reicher Ernährung für intestinale Entzündungs- und Proliferationsmarker, die intestinale Mikrobiota und mikrobielle Metaboliten in einer KRK- Hochrisikopopulation zu erfassen. Mit dem vorliegenden Antrag soll der Nachweis erbracht werden, dass BS-reiche Ernährung die intestinale Mikrobiota derart beeinflusst, dass ebenfalls die Tumorgenese vermindert wird. Diese Frage wird derzeit im KRK-Mausmodell untersucht, was die Möglichkeit eröffnet, sie mit kolorektaler Tumorgenese als klinischem Endpunkt zu verknüpfen und relevante Mikroben-Wirts-Interaktionen darzustellen. Keimfreie Mäuse werden mit der Mikrobiota von repräsentativen, gesunden AU assoziiert und erhalten eine BS-reiche oder normale Diät. Durch induzierte Tumorgenese (AOM/DSS) lassen sich sowohl der Einfluss der Mikrobiota und deren Butyrat-Produktion auf KRK-assoziierte Parameter überprüfen, als auch der direkte Effekt auf die kolorektale Tumorgenese nachweisen. Die in der klinischen Studie beobachtbaren Effekte der Intervention mit BS erhalten so durch die ergänzende experimentelle Studie im KRK-Mausmodell einen signifikanten Mehrwert: Korrelationen lassen sich auf kausale Zusammenhänge zum klinisch-relevanten Endpunkt (=kolorektale Tumorgenese) untersuchen, sowie Verläufe von potenziellen KRK-Risiko Markern parallel zur Humanstudie bewerten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen