Mechanisms of augmentation of contact allergic reactions by irritants and contact allergens
Final Report Abstract
Im Rahmen dieses Projekts sollten Mechanismen untersucht werden, die einer möglichen Augmentation kontaktallergischer Reaktionen zugrunde liegen. Zielsetzung war es v.a., bislang nicht geklärte, grundlegende Mechanismen zu verstehen, die zu einer initialen, lokalen Entzündungsreaktion in der Haut beitragen und somit eine Rolle bei der Bestimmung der Stärke einer kontaktallergischen Reaktion spielen. Insbesondere die Auswirkung einer Anwendung von Reizstoffen (Irritanzien) in Kombination mit Kontaktallergenen oder durch die gleichzeitige Stimulation mit zwei schwachen Allergenen sollte im Hinblick auf die Stärke der allergischen Reaktion analysiert werden. Wir konnten in Kollaboration mit Prof. Baron aus Aachen zeigen, dass die Aufrechterhaltung der extrazellulären Matrixintegrität durch die Bindung von inter-alpha-trypsin inhibitor 5 (ITIH5) an Hyaluronsäure und die somit reduzierte Degradation zu pro-inflammatorischen niedermolekularen HA-fragmenten zu einer verringerten Entzündungsreaktion führt. Dies passt zu unseren Vorarbeiten, in denen wir zeigen konnten, dass HA-degradation durch reaktive Sauerstoffspezies und erhöhte Hyaluronidasen-Aktivität zu einer verstärkten CHS-Reaktion führt, die durch Blockade der HA-degradation mit Hyaluronidase-Inhibitoren bzw. Antioxidantien reduziert werden kann. Zudem konnten wir zeigen, dass die Kombination von unterschiedlichen schwachen Kontaktallergenen wie z.B. Eugenol mit Zimtaldehyd oder Resorcinol bzw. von Kontaktallergenen mit Irritanzien wie SDS oder DBP zu einer verstärkten Aktivierung der Ungefalteten Protein Antwort (UPR) sowie einer augmentierten Sensibilisierungs- und Challenge-Reaktion führte. Die Sensibilisierung mit einer hohen DNCB-Konzentration führte zu einer CHS-Reaktion mit DNTB als Challenge-Substanz, während geringere Sensibilisierungskonzentrationen oder die Verwendung von DNTB als Sensitizer und DNCB als Challenge zu keiner Ohrschwellung führte. Dies zeigt, dass die Ausbildung eines starken pro-inflammatorischen Mikromilieus während der Sensibilisierungsphase wichtig ist und letztendlich über die Stärke der Auslösephase mitentscheidet. Zudem zeigte sich bei der Stimulation von HaCaT-Zellen mit reinem Linalool vs. Linalool-Hydroperoxid, dass die oxidierte Form zu einer verstärkten UPR-Antwort führte. Interessanterweise zeigte sich in den CHS-Experimenten jedoch auch, dass z.B. bei Kombination der Irritanzien mit den schwachen Kontaktallergenen Eugenol bzw. Methylisothiazolinon bei Eugenol mit SDS und MI mit DBP zu einer jeweils signifikanten Augmentation der Ohrschwellungsreaktion führte, während die gegensätzliche Kombination keinen Effekt zeigte. Dies deutet darauf hin, dass die verstärkende Wirkung durch die Irritanzien spezifisch für unterschiedliche Kombinationen zu sein scheint und nicht ein Irritanz verstärkend für alle schwachen Kontaktallergene wirkt. In Experimenten zum Einfluss von SDS bzw. DBP auf die Hautbarriere zeigte sich, dass 1 h SDS-Behandlung die Hautbarriere störte und zu einer starken Penetration von LuciferYellow bis in die Dermis führte, während die Penetration nach DBP-Behandlung nur leicht verändert war. Im Gegensatz dazu führte die SDS-Behandlung zu keiner Erhöhung der DC-Migration in vivo im FITC-DC-Migrationsassay, während die DPB-Zugabe zu einer signifikant erhöhten DC-Migration in die lokalen Lymphknoten aus der Ohrhaut führte. In CHS Experimenten mit Eugenol und Methylisothiazolinon zeigte sich eine Augmentation der Ohrschwellung nach MI-Kombination mit SDS, während die Reaktion gegen Eugenol durch DBP verstärkt wurde.
Publications
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