Direkte Wirkung von Typ I Interferonen auf T-Zellen
Final Report Abstract
Nach der klassischen 2-Signal-Hypothese benötigen naive T-Zellen ein antigenspezifisches Signal 1 und ein kostimulatorisches Signal 2 für ihre Aktivierung. Diese beiden Signale werden durch aktivierte professionelle APCs in Interaktion mit den spezifischen T-Zellen vermittelt. Ergebnisse aus unserer Arbeitsgruppe und andere Studien zeigten, dass T-Zellen von einem weiteren inflammatorischen Signal 3 zur vollständigen Aktivierung abhängig sind, welches durch die direkte Wirkung von Typ I Interferonen und IL-12 vermittelt wird. Im Rahmen dieses Projektantrags stand die in vivo Analyse der Signal 3 Abhängigkeit von CD4 und CD8 T-Zellen im Kontext unterschiedlicher Infektionen im Mittelpunkt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass je nach Art der Infektion sich unterschiedliche Abhängigkeiten der T-Zellen von einem direkten Typ I Interferon oder IL-12 Signal ergeben. So waren T-Zellen im Kontext einer LCMV (Lymphozytäres Choriomeningitis Virus) Infektion strikt von einem Typ I Interferon Signal abhängig, während sie im Kontext einer VSV (Vesikuläres Stomatitis Virus) oder einer Listeria monocytogenes Infektion eine Abhängigkeit sowohl von Typ I Interferonen, als auch von IL-12 zeigten. Im Gegensatz dazu waren T-Zellen während einer VV (Vaccinia Virus) Infektion weitgehend unabhängig von diesen beiden Signal 3 Zytokinen. Interessanterweise konnten Typ I Interferone in bestimmten Situationen fehlende IL-12 Signale kompensieren (VSV Infektion). Dies zeigt eine gewisse Redundanz im Signal 3 System, vermutlich um unter ganz unterschiedlichen infektiösen Bedingungen die Induktion einer protektiven Immunantwort zu gewährleisten. In Bezug auf die Ausbildung von Gedächtniszellen zeigten unsere Ergebnisse, dass der finale T-Gedächtniszellpool nicht wesentlich durch die Anwesenheit eines Signals 3 während der Primärantwort beeinflusst wird. Selbst Typ I Interferon Rezeptor defiziente CD8 T-Zellen, die im Kontext einer LCMV Infektion kaum expandierten, konnten zu T-Gedächtniszellen differenzieren. Folglich ist, unabhängig von der An- oder Abwesenheit eines Signal 3 Zytokins während der Primärimmunantwort, eine Differenzierung zu funktionellen T-Gedächtnizellen prinzipiell möglich. Nach Reaktivierung der T-Gedächtniszellen zu sekundären T-Effektorzellen waren die unmittelbaren Effektorfunktionen wie IFN-γ Produktion und zytolytische Aktivität von einem Signal 3 unabhängig, während eine Reexpansion der sekundären T-Effektorzellen und die protektive Immunität gegenüber einer Belastungsinfektion eine Signal 3 Abhängigkeit zeigten. Hierbei zeigten sich identische Signal 3 Abhängigkeiten für T-Zellen, im Kontext der unterschiedlichen Infektionen, wie sie auch in der Primärimmunantwort zu beobachten waren. Der kausale Zusammenhang für die unterschiedliche Notwendigkeit eines Signals 3 zur Generierung einer T-Zellimmunantwort im Kontext unterschiedliche Infektionen konnte durch die experimentelle Trennung von antigenspezifischem Signal 1 und kostimulatorischem Signal 2 vom erregerinduzierten inflammatorischen Signal 3 eingehender analysiert werden. Dabei zeigte sich, dass die Signal 3 Abhängigkeit von T-Zellen während einer Infektion maßgeblich vom erregerinduzierten inflammatorischen Milieu determiniert und nicht durch die Stärke und die Qualität von Signal 1 und 2 festgelegt wird. Zusammenfassend ergeben unsere Ergebnisse ein komplexes Bild zur kritischen Rolle von Signal 3 Zytokinen für die Expansion, die Differenzierung, die protektiven Effektorfunktionen und das Überleben von CD8 T-Zellen während primären und sekundären Immunantworten in Abhängigkeit von der Natur des infektiösen Agens.
Publications
- 2009. Effector T-cell differentiation during viral and bacterial infections: Role of direct IL-12 signals for cell fate decision of CD8(+) T cells. European Journal of Immunology 39:1774-1783
Keppler, S. J., K. Theil, S. Vucikuja, and P. Aichele
- 2011. Signal 3 requirement for memory CD8+ T-cell activation is determined by the infectious pathogen. European Journal of Immunology 41:3176-3186
Keppler, S. J., and P. Aichele
- 2012. Signal 3 cytokines as modulators of primary immune responses during infections: the interplay of type I IFN and IL-12 in CD8 T cell responses. PLoS One 7:e40865
Keppler, S. J., K. Rosenits, T. Koegl, S. Vucikuja, and P. Aichele
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040865)
