The role of Cullin 3- mediated protein ubiquitination and degradation in the initiation of kidney fibrosis
Final Report Abstract
Die Entstehungsmechanismen der Nierenfibrose sind noch teilweise unverstanden. Cullin 3 (Cul3) ist ein essenzieller Bestandteil des Ubiquitin-Proteasom Systems und ist in zahlreichen Prozessen wie Degradation, DNA Reparatur und Zellzyklus involviert. In diesem Projekt konnten wir zeigen, dass eine spezifische Deletion von Cul3 in Nierenepithelzellen zu einer Nierenfibrose führt. Der fortschreitende Verlust der Nierenfunktion war durch einen unkontrollierten Zellzyklusablauf, Hyperproliferation, DNA-Schaden und Zelltod charakterisiert. Diese Veränderungen gingen mit irreversiblen Tubulusschaden, Inflammation und terminalen Nierenversagen einher. Umgekehrt konnte auch in murinen und humanen fibrotischen Materialen anderer Genese eine reduzierte Expression von Cul3 beobachtet werden. Folgeuntersuchungen mittels Transkriptom- und Proteomicsanalysen sowie weiteren in-vivo Modellen werden zeigen, welche zusätzlichen Cul3-Substrate und Signalwege in Folge der Cul3 Deletion affektiert werden. Bisher konnten wir in einer separaten Publikation eine weitere Rolle von Cul3 in der Pathogenese einer renalen monogenetischen Bluthochdruckerkrankung (Familäre Hyperkalämische Hypertonie oder Gordon Syndrom) aufzeigen. Eine positive Überraschung des Auslandsaufenthaltes stellte die von mir etablierte Methode zur dreidimensionalen Visualisierung von Nierenstrukturen („Optical Clearing“) dar, die von Fachleuten mit großem Interesse aufgenommen wurde. Die publizierte Arbeit wurde von der American Society of Physiology mit dem Postdoctoral Excellence in Research Award sowie dem Juan Carlos Romero and Water & Electrolyte Homeostasis Section Postdoctoral Research Recognition Award ausgezeichnet. Der positive Verlauf des Auslandsaufenthaltes mündete in eine erfolgreiche Bewerbung auf das Clinician-Scientist Rückkehrerprogramm der RWTH Aachen, die meinen nahtlosen Transfer in das deutsche Wissenschaftssystem begünstigt.
Publications
- Mutant Cullin 3 causes familial hyperkalemic hypertension via dominant effects. JCI Insight: 2: e96700, 2017
Mohammed Z. Ferdaus, Lauren N. Miller, Larry N. Agbor, Turgay Saritas, Jeffrey D. Singer, Curt D. Sigmund, James A. McCormick
(See online at https://doi.org/10.1172/jci.insight.96700) - Optical clearing in the kidney reveals potassium-mediated tubule remodeling (2018). Cell Reports
Turgay Saritas, Victor G. Puelles, James A. McCormick, Paul Welling, David Ellison
(See online at https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.11.021) - Disruption of CUL3-mediated ubiquitination causes proximal tubule injury and kidney fibrosis.
Sci Rep. 2019 Mar 14;9(1):4596.
Scientific Reports, Vol. 9. 2019, Article number: 4596.
Saritas T., Cuevas C.A., Ferdaus M.Z., Kuppe C., Kramann R., Moeller M.J., Floege J., Singer J.D., McCormick J.A.
(See online at https://doi.org/10.1038/s41598-019-40795-0)
