Skelettbiologische Charakterisierung genetisch veränderter Mausmodelle zur Untersuchung der neuroendokrinen Regulation des Knochenstoffwechsels
Final Report Abstract
Nachdem in der Experimentellen Unfallchirurgie in Hamburg durch die skeletale Untersuchung genetisch veränderter Mausmodelle erstmals gezeigt werden konnte, dass die Knochendichte unter anderem durch das zentrale Nervensystem reguliert wird, hat der Antragsteller zwei potentielle Kandidatengene, Transthyretin und Fsh in Mäusen, bei denen die betreffenden Gene gezielt ausgeschaltet wurden, analysiert. Im Falle des Fsh konnte gezeigt werden, dass die Knochendichte in Fsh-defizienten Mäusen durch Steigerung der Knochenresorption erniedrigt ist. Auf der anderen Seite konnten wir nachweisen, dass die knochenanabolen Effekte von Östrogen in therapeutischer Dosierung unabhängig von Fsh primär über eine Erhöhung der Knochenformation und nicht über die Hemmung der Knochenresorption wirken. Bezüglich des Transthyretin zeigten unsere histomorphometrischen Untersuchungen an Ttr-defizienten Mäusen mit Retinol-Defizienz im Serum und Wildtyp-Mäusen unter Retinol-defizienter Diät im Vergleich zu den Wildtyp-Geschwistertieren eine höhere Knochendichte. Darüber hinaus scheint Retinol einen entscheiden Einfluss auf die Mineralisation des Knochens zu haben, wie unsere in vitro Experimente und vor allem in vivo Experimente an Phex-defiziente Hyp-Mäuse belegen. Unter Entzug von Retinol kam es zu einer deutlichen Besserung der massiven Mineralisationsstörung in diesen Tieren. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass nicht nur auto/parakrine sondern auch systemische Regulationsmechanismen entscheidende Effekte auf das Knochenremodelling bzw. –mineralisation haben. Darüber hinaus konnte der Antragsteller, auf der Basis des Hamburger Knochenregisters, neben der Erhebung epidemiologischer Daten zweier häufiger Osteopathien, dem M. Paget des Knochens und der Mastozytose, diese erstmals histologisch und vor allem histomorphometrisch charakterisieren. Damit konnte der Antragsteller zu einem besseren Verständnis der strukturellen und zellulären Veränderungen auf skeletaler Ebene dieser beiden Erkrankungen beitragen, die wiederum eine Voraussetzung zur Aufdeckung zugrundeliegender molekularer Mechanismen ist und somit zur Verbesserung therapeutischer Optionen führen könnte. Des Weiteren konnte der Antragsteller in 2 klinischen Studien die Bedeutung des Vitamin D auf die Knochenmineralisation mit deren Auswirkung auf das trabekuläre Knochenvolumen am Beispiel von Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 bzw. Patienten mit medialer Schenkelhalsfraktur nachweisen.
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