Adipozytokine in der Pathophysiologie der rheumatoiden Arthritis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In der rheumatoiden Arthritis (RA) werden chronisch entzündliche und gelenkdestruktive Prozesse über immunologisch aktive Entzündungszellen und lokale Synovialzellen vermittelt. Zudem sezernieren Adipozyten vermehrt die sogenannten Adipozytokine. Dazu zählen Adiponektin, Resistin, Omentin, Leptin und Visfatin/PBEF, die vermehrt in der Synovialflüssigkeit von RA-Patienten vorkommen. Zu Projektbeginn war bekannt, dass Adiponektin und Visfatin in der Lage sind, entzündliche Faktoren und Matrix-Metalloproteinasen (MMP) in RA synovialen Fibroblasten (SF) zu induzieren. Wir gingen daher der Frage nach, welche Rolle die Adipozytokine Adiponektin, Visfatin, Resistin, CORS-26, Omentin und Leptin bezüglich Entzündung und Gelenkdestruktion bei der RA spielen. Adiponektin wird im Bereich von Knorpelinvasion, Lymphozyteninfiltraten und perivaskulär gebildet. Stimulierungen von RASF zeigten, dass nicht nur proentzündliche Zytokine und MMP, sondern insbesondere Chemokine induziert wurden. Dabei scheinen verschiedene Adiponektinsoformen ihre Effekte in RASF unterschiedlich stark zu vermitteln. Wir konnten zeigen, dass nicht nur der p38 MAPK, sondern auch der Proteinkinase C Signalweg hierbei von Bedeutung ist. Die Adiponektin-vermittelten Effekte resultieren in der verstärkten Migration von RASF. Weiterhin wurden zentrale Effektorzellen der Entzündung und Gelenkdestruktion von Adiponektin beeinflusst: Chondrozyten, primäre Lymphozyten und Endothelzellen bilden vermehrt proentzündliche Faktoren und tragen zur Aufrechterhaltung der Entzündung bei. Die verstärkte Produktion von MMP durch RASF und Chondrozyten fördert die Matrixdegradation. Interessanterweise vermittelt der Aktivierungsgrad der Lymphozyten unterschiedliche, aber jeweils pro-entzündliche Effekte. Entsprechend unseres Versuchsplans wurden parallel zu den Analysen mit Adiponektin die Effekte von Resistin auf RASF untersucht. Hierbei stellte sich heraus, dass auch Resistin aktivierende Eigenschaften bezüglich RASF besitzt. So wurden ebenfalls pro-entzündliche Faktoren wie IL-6 und IL-8 induziert, wobei allerdings Konzentrationen, wie sie in der RA-Synovialflüssigkeit vorliegen, nicht ausreichen, um diese Effekte zu erzielen. Interessanterweise zeigten unsere Untersuchungen, dass die Effekte des Monomers deutlich schwächer als die des Homodimers waren. Im Rahmen weiterführender Untersuchungen, konnten wir zeigen, dass die von Visfatin induzierte Expressionsmuster dem von Adiponektin gleichen. Die Ergebnisse weisen in RASF auf (i) eine erhöhte RASF-vermittelte Knorpeldestruktion (ii) die Verstärkung von Entzündungsprozessen sowie (iii) auf die Verstärkung der Aggressivität der RASF durch Visfatin hin. Die Induktion von Chemokinen, deren chemotaktische Wirkung in vitro nachweisbar war, trägt möglicherweise zur Rekrutierung von Lymphozyten aus dem Blut sowie zur Akkumulation von RASF im Bereich der Invasionszone bei. CORS-26 wurde wegen der Strukturhomologie zu Adiponektin ebenfalls in die Untersuchungen einbezogen. Überraschenderweise hatte CORS-26 keinerlei Effekte auf RASF. Ähnliches gilt für Leptin und das kürzlich identifizierte Omentin. Weder die gezielte Parameteranalyse noch Affymetrix Analysen wiesen auf protektive noch auf prodestruktive Effekte in RASF hin. Ebenfalls nahmen Omentin und CORS-26 keinen Einfluss auf die zusätzlich untersuchten RA-Effektorzellen. Insgesamt scheinen nur Adiponektin, Visfatin und zu einem geringeren Maße auch Resistin die pro-entzündlichen und pro-destruktiven Mechanismen in der RA zu verstärken. Eine gezielte Inhibition, z.B. über selektive Hemmung der prodestruktiven Isoformen, bietet daher eine vielversprechende Möglichkeit, diese Adipozytokin-vermittelten Effekte zu hemmen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Adipozytokine als treibende Faktoren bei rheumatoider Arthritis (Adipocytokines as driving forces in rheumatoid Arthritis).
Zeitschrift für Rheumatologie, Volume 66. 2007, Issue 2, pp. 139–141.
Neumann E., Knedla A., Meier F., Tarner I., Büchler C., Schäffler A., Müller-Ladner U.
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Effekte von Adiponektin auf die Genexpression von synovialen Fibroblasten von Patienten mit rheumatoider Arthritis. Zeitschrift für Rheumatologie, Vol. 67. 2008:17.
Frommer KW, Meier FMP, Schäffler A, Büchler C, Steinmeyer J, Brentano F, Gay S, Müller-Ladner U, Neumann E.
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Adiponectin affects gene expression of rheumatoid Arthritis effector cells including synovial fibroblasts, lymphocytes, endothelial cells and chondrocytes. Arthritis & Rheumatism, Vol. 60. 2009, Supplement 10 (Abstracts of the American College of Rheumatology/Association of Rheumatology Health Professionals, Annual Scientific Meeting, October 16-21 2009, Philadelphia, Pennsylvania), page S615.
Frommer K.W., Zimmermann B., Schröder D., Schäffler A., Büchler C., Brentano F., Gay S., Müller-Ladner U., Neumann E.
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Rheumatoid arthritis: the multifaceted role of adiponectin in inflammatory joint disease. Nature Reviews Rheumatology, Vol. 5. 2009, pp. 659-660.
Müller-Ladner U., Neumann E.
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The therapeutic use of osmotic minipumps in the SCID mouse model for
rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 68. 2009, Issue 1, pp. 124-129.
Knedla A., Riepl B., Lefèvre S., Kistella S., Grifka J., Straub R.H., Gay S., Schölmerich J., Müller-Ladner U., Neumann E.
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Adipokines in sclerosis and other connective tissue diseases.
Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 69. 2010(Suppl. 3):176.
Frommer KW, Vasile M, Schmeiser T, Distler O, Gay S, Riccieri V, Günther A, Roeb E, Müller-Ladner U, Neumann E.
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Adiponectin-mediated changes in effector cells involved in the pathophysiology of rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism, Vol. 62. 2010, Issue 10, pp. 2886–2899.
Frommer K.W., Meier F.M., Schröder D., Zimmermann B., Schäffler A., Büchler C., Steinmeyer J., Brentano F., Gay S., Müller-Ladner U., Neumann E.
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Potential adipokine involvement in systemic sclerosis. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 69.2010, Issue Suppl 2: A62.
Frommer KW, Vasile M, Schmeiser T, Distler O, Gay S, Riccieri V, Günther A, Roeb E, Müller-Ladner U, Neumann, E.
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Adipocytokines as driving forces in rheumatic diseases? Arthritis & Rheumatism, Vol. 63. 2011, Issue 5, pp. 1159–1169.
Neumann E., Frommer K.W., Meier F.M.P., Schäffler A., Büchler C., Müller-Ladner U.
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Visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor: a proinflammatory and cell motilitychanging factor in rheumatoid arthritis. Journal of Biological Chemistry, Vol. 287. 2012, pp. 28378-28385.
Meier F.M.P., Frommer K.W., Brentano F., Peters M., Lefèvre S., Schröder D., Kyburz D., Steinmeyer J., Stürz H., Gay S, Müller-Ladner U., Neumann E.
