Experimentelle Bestimmung von Schmelzeigenschaften biologischer Stoffe für Löslichkeitsvorhersagen mit thermodynamischen Modellen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Yeong Zen Chua; Privatdozent Dr.-Ing. Christoph Held
• Fachliche Zuordnung: Technische Thermodynamik ; Chemische und Thermische Verfahrenstechnik
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 327337994

Die Kenntnis der Löslichkeit von Biomolekülen ist entscheidend für Auslegung und Optimierung der Produktion kristalliner Aminosäuren, Peptide, Proteine oder Arzneiwirkstoffen. Die im Prozess erreichte Reinheit, die Erzeugung einer hohen Übersättigung der Biomoleküle in der Lösung sowie die Wahl der Lösungsmittel sind von Löslichkeiten abhängig. Oftmals liegen nur unzureichende Daten zum Einfluss von Temperatur, pH-Wert und Additiven auf Löslichkeiten vor. Vorhersagen von Biomolekül-Löslichkeiten mit thermodynamischen Modellen sind deswegen von großer Bedeutung. Für diese Vorhersagen sind experimentelle Schmelzkenngrößen der Biomolekülkristalle nötig (Schmelztemperatur TSL, Schmelzenthalpie hSL, Wärmekapazitäten cpSL) nötig, deren Messung für Biomoleküle häufig an deren Zersetzung schon bei Temperaturen unterhalb des Schmelzbereiches scheitert. Deswegen werden die Schmelzdaten sowie Modellparameter simultan an experimentelle Löslichkeiten angepasst, um Löslichkeiten zu korrelieren. Löslichkeits-Vorhersagen für Biomoleküle benötigen jedoch zwingend deren experimentelle Schmelzkenngrößen. Gruppenbeitragsmethoden liefern jedoch für Löslichkeitsvorhersagen zu unsichere Kenngrößen. Die Messung dieser Kenngrößen mit konventionellen kalorimetrischen Methoden scheitert oft an der Zersetzung der Biomoleküle schon bei Temperaturen unterhalb des Schmelzbereiches. Die in den letzten Jahren entwickelte neue Methode Fast Scanning Chip Calorimetry (FSC) ermöglicht experimentellen Zugang zu TSL, hSL und cpSL auch für Biomoleküle. Durch Anwendung großer Heizraten (< 10^7 K/s) lässt sich die Zeit für die Zersetzung bei hohen Temperauren dramatisch im Vergleich zu konventionellen kalorimetrischen Methoden (< 1 K/s), verkürzen. Die nachweisbare Zersetzung, deren Kinetik im Wesentlichen durch Zeit und Temperatur bestimmt ist, setzt demzufolge erst bei deutlich höheren Temperaturen ein. Das hier vorgeschlagene Projekt dient der Weiterentwicklung der FSC-Methodik zur erstmaligen quantitativen Bestimmung von TSL, hSL und cpSL für Biomoleküle, die sich gewöhnlich bereits unterhalb der Schmelztemperatur zersetzen, hier besonders die Stoffgruppe der Dipeptide. Die mittels FSC gewonnen Schmelzkenngrößen werden direkt zur Vorhersage von Löslichkeiten genutzt und mittels experimentellen Löslichkeitsdaten validiert. Zur Vorhersage wird u.a. PC-SAFT verwendet, deren Reinstoffparameter und binäre Parameter an Löslichkeits-unabhängige Daten angepasst werden. Nur durch Kombination von Löslichkeits-unabhängig bestimmten Schmelzkenngrößen und Löslichkeits-unabhängigen Modell Parametern kann der Schritt von Löslichkeits-Korrelation zu Vorhersage gelingen. Die Zuverlässigkeit von Löslichkeitsvorhersagen in Lösungsmitten und Lösungsmittelgemischen wird somit grundlegend ermöglicht und verbessert. Dafür müssen die komplementären Forschungsfelder der Gleichgewichtsthermodynamik sowie der experimentellen Kalorimetrie kombiniert werden, was die Kernkompeten der Antragsteller sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen