Aktivierung und Inhibition der IRE1-vermittelten "Unfolded Protein Response" durch das Cytomegalovirus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Unfolded Protein Response (UPR) ist ein homöostatischer Regulationsmechanismus, mit dem die Zelle die Synthese und korrekte Faltung von Proteinen im Endoplasmatischen Retikulum (ER) reguliert. Viren können dieses dynamische Gleichgewicht stören und dadurch ER-Stress und die UPR aktivieren. Da die UPR positive und negative Folgen für die Virusvermehrung haben kann, mussten Viren im Laufe der Evolution die Fähigkeit erwerben, die UPR zu ihrem eigenen Vorteil zu manipulieren. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigten, dass Cytomegaloviren kurz nach der Infektion die UPR aktivieren, zu späteren Zeiten aber einen wesentlichen Signalweg der UPR blockieren. Letzteres geschieht durch Degradation des UPR-Sensors IRE1. Der Mechanismus der IRE1-Degradation war jedoch unbekannt, ebenso wie auch der Grund der UPR-Aktivierung zu frühen Zeitpunkten. Im Rahmen dieses Projekts konnten wir zeigen, dass das murine Cytomegalovirus (MCMV) die UPR kurz nach der Infektion aktiviert, um dadurch den Hauptpromoter des Virus zu aktivieren. Die Auslösung der UPR aktiviert die Transkriptionsfaktoren XBP1s und ATF6, die zur vollen Aktivierung des Promoters beitragen. Als wichtiger Regulator wirkt dabei das XBP1u-Protein, das die Wirkung der beiden Transkriptionsfaktoren hemmt. Für die Hemmung der UPR zu späteren Zeitpunkten nach Infektion nutzt MCMV das virale Protein M50. Wir konnten zeigen, dass es sowohl mit IRE1 wie auch mit dem ER-Associated Degradation (ERAD)-Faktor SEL1L interagiert. M50 fungiert als virales Adapter-Protein, das IRE1 mit dem ERAD-Komplex verbindet und dadurch den natürlichen Abbau von IRE1 beschleunigt. Die gewonnenen Erkenntnisse geben Einblicke in die Mechanismen, mit denen Viren die UPR einerseits zum eigenen Vorteil nutzen, andererseits negative Auswirkungen der UPR durch gezielte Eingriffe verhindern.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2017). Modulation of the Unfolded Protein Response by Kaposi's Sarcoma-associated Herpesvirus (Dissertation)
Mousavizadeh, Leila
- (2018). Interaktion des Cytomegalovirus mit dem IRE1-abhängigen ER-Stress-Signalweg. (Dissertation) Universität Hamburg
Hinte, Florian
- (2020). Murine cytomegaloviruses m139 targets DDX3 to curtail interferon production and promote viral replication. PLoS Pathog. 16(10):e1008546
Puhach O, Ostermann E, Krisp C, Frascaroli G, Schlüter H, Brinkmann M, Brune W
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008546) - (2020). Repression of viral gene expression and replication by the unfolded protein response effector XBP1u. eLife 9:e51804
Hinte F, van Anken E, Tirosh B, Brune W
(Siehe online unter https://doi.org/10.7554/elife.51804) - (2021). Viral mediated tethering to SEL1L facilitates ER-associated degradation of IRE1. J. Virol. 95(8): e01990-20
Hinte F, Müller J, Brune W
(Siehe online unter https://doi.org/10.1128/jvi.01990-20)
