Pathomechanismen aberranter Selbsterneuerung und Chemoresistenz in der GPR56 positiven DNMT3A, NPM1, und FLT3-ITD tripel mutierten akuten myeloischen Leukämie.

• Antragstellerin: Dr. Caroline Pabst
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 327094337

Bei der akuten myeloischen Leukämie können häufig keine zytogenetischen Aberrationen identifiziert werden (zytogenetisch normale (CN)-AML). In dieser genetischen Untergruppe ist das Wissen über molekulargenetische Veränderungen von besonderer Bedeutung, sowohl für unser Verständnis der zugrundeliegenden Pathomechanismen, als auch für die Risikoeinschätzung um therapeutische Entscheidungen zu treffen. DNMT3A, NPM1, and FLT3 gehören zu den am häufigsten mutierten Genen in der CN-AML und wurden daher schon intensiv in Einzelstudien untersucht. Allerdings ist nur wenig bekannt über das gleichzeitige Auftreten aller drei Mutationen (im Folgenden tripel mutierte AML DNMT3A/NPM1/FLT3-ITD genannt). Wir haben beobachtet, dass die tripel mutierte AML charakterisiert ist duch sehr hohe Leukämiestammzell-Frequenzen, kurze Überlebensraten, und einen bestimmten GPR56highCD34low Immunphänotyp. Basierend auf der Literatur und unseren Ergebnissen postulieren wir, dass triple AML eine spezielle Untergruppe von CN-AML repräsentiert, in der diese drei Mutationen synergistisch Selbsterneuerungs- und Chemoresistenz Signalwege induzieren. Wir möchten daher in dem hier vorgestellten Projekt diese Pathomechanismen in drei Schritten untersuchen. Zunächst werden wir die spezifische Genexpressions-Signatur, die durch die drei Mutationen induziert wird, in primären Patientenproben, knock-in Mausmodellen und genetisch veränderten humanen CD34+ Zellen untersuchen. In funktionellen in vitro und in vivo Tests werden wir analysieren, welche dieser Gene eine essentielle Rolle in der Vermittlung von Selbsterneuerung und Chemoresistenz spielen. Schließlich möchten wir unsere neuen Erkenntnisse nutzen, um therapeutische Ansätze zu entwickeln, die gezielt Leukämiestammzellen in tripel mutierter AML eradizieren. Zusammengefasst möchten wir in diesem Projekt essentielle Regulatoren von Selbsterneuerung und Chemoresistenz in der triple mutierten AML DNMT3A/NPM1/FLT3-ITD identifizieren und charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen