Sytembiologische Analyse mitochondrialer Apoptosesynergien, hervorgerufen durch TRAIL Rezeptoragonisten zweiter Generation und Herzglykoside

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Morrison
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 232935877

Agonistische TRAIL-Rezeptorliganden induzieren durch die Aktivierung des BH3-only Proteins Bid mitochondrielle Apoptose selektiv in Krebszellen, waren bisher jedoch von limitierter klinischer Effizienz. Wir haben herausgefunden, dass nicht-toxische Konzentrationen therapeutisch relevanter Herzglykoside (CGs) wie Digitoxin komplexe Änderungen in den Mengen Apoptose-kontrollierender Proteine hervorrufen. Diese Änderungen fördern synergistische Zelltodantworten durch den mitochondriellen Apoptose-Signalweg, welcher durch die Bcl-2 Proteinfamilie reguliert wird. In diesem Projekt werden wir diese Prozesse durch einen systembiologischen Ansatz, in dem wir experimentelle und mathematische Analysen integrieren, untersuchen. Zellinien und in in vivo Modelle des kolorektalen Karzinoms (CRC) werden als experimentelle Modelle dienen, anhand derer mathematische Prototypen entwickelt und validiert werden, die das Ansprechen auf Kombinationsbehandlungen mit TRAIL-Rezeptoragonisten zweiter Generation (IZI1551) und Herzglykosiden vorhersagen können. Um dies zu erreichen, werden wir (i) Veränderungen der quantitativen Zusammensetzung der TRAIL Signalkaskade und Bcl-2 Proteinfamilie in gut charakterisierten CRC Zelllinien nach Gabe von CGs untersuchen, (ii) die Kinasekaskaden identifizieren, welche die CG-induzierten Proteinänderungen mitregulieren, (iii) mathematische Netzwerkmodelle nutzen, um durch Simulationen vorherzusagen, wie diese Proteinänderungen apoptotische Signaltransduktion beeinflussen können und wie optimale TRAIL/CG Behandlungspläne zu gestalten sind, und (iv) die mathematischen Vorhersagen zu Mechanismen der Apoptose-Sensitivierung mittels Durchflußzytometrie und mikroskopischer Echtzeitmessungen in cellulo und durch CRC Xenotransplantation in vivo validieren. Neben detaillierten neuen Einblicken in die Komplexität der Apoptose-Signaltransduktion und Zelltodregulation werden die geplanten Arbeiten auch die Grundlagen für eine zielgerichtete und optimale Nutzung mitochondrialer Apoptose-Synergien nach Gabe von IZI1551/CG Kombinationen liefern, welche in sich anschließenden Studien translational genutzt werden können.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2036: Neue Einblicke in die Interaktionen der Bcl-2-Familie: Von der Biophysik zur Funktion
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Roland Kontermann