Molecular studies of miR-29 associated deposition of extracellular matrix in Fuchs endothelial corneal dystrophy
Final Report Abstract
Die Fuchs-Endotheldystrophie (FED) ist eine beidseitige Erkrankung des Hornhautendothels. Im Rahmen der Erkrankung kommt es zum beschleunigten Verlust der Hornhaut-Endothelzellen sowie zur subendothelialen Ablagerung von Extrazellularmatrix (ECM). Die microRNA miR-29 Familie gilt als wichtiger Modulator der ECM-Homöostase. Die Grundhypothese des vorliegenden Projekts ist, dass es bei der FED durch reduzierte Expression von Mitgliedern der miR-29 Familie zur abnormen Expression und Ablagerung von pathologischen ECM-Komponenten kommt. Im vorliegenden Projekt wurde eine vergleichende RNA-Sequenzierungsanalyse im Endothel von Augen mit fortgeschrittener FED sowie von normalen Spenderaugen durchgeführt. Die Signalweg Analysen zeigen dabei Anreicherung von Fibrose-assoziierten Genen (Top Canonical Pathway: Hepatische Fibrose / Aktivierung der hepatischen Stellat-Zellen) sowie eine signifikante Anreicherung von vorhergesagten miR-29-Zielgenen in den differenziell hochregulierten Genen. In vitro Versuche rekapitulieren eine miR-29a-knockdown abhängige Überexpression von ECM-bezogenen miR-29a Zielgenen in cornealen Endothelzellen sowie eine reduzierte Proliferation von cornealen Endothelzellen bei Wachstum auf entsptrechenden Kollagen-Beschichtungen (COLI, III, IV). In Analogie zeigen histologische Untersuchungen im cornealen Endothel von Patienten mit fortgeschrittener FED zentrale subendotheliale Kollagen-Ablagerungen (COLI, III, IV) als fibrilläre Schicht mit darüber gelegener signifikanter Reduktion der Endothelzell-Dichte. Weitergehende klinische Studien in Patienten mit fortgeschrittener FED zeigen erstmalig, dass diese fibrilläre Schicht zur erhöhten Rückstreuung von Licht führt und mittels Scheimpflug Rückstreuungs-Analyse in vivo dargestelllt werden kann. Darüber hinaus wird in vivo gezeigt, dass die Fibrilläre Schicht an der Hornhaut-Rückflache inferotemporal lokalisiert ist und mit einer erhöhten Hornhautdicke im Sinne eines Ödems einhergeht. Die Ergebnisse der Labor-Studien unterstützen die Annahme, dass die miR-29 eine wichtige Rolle bei der Ausbildung von ECM-Ablagerungen im fortgeschrittenen Stadium der FED spielt und einen möglichen Ansatz für die Therapie der FED darstellt. Die klinischen Untersuchungen zeigen, dass die fibrilläre Schicht bei der fortgeschrittenen FED miR-29 assoziierte ECM-Komponenten enthält, Areale mit deutlich reduzierter Endothelzell-Dichte, erhöhter Rückstreuung und erhöhter Ödembildung markiert, und dass somit die in vivo Bildgebung der fibrillären Schicht eine Grundlage für die Progressionsbeurteilung und für maßgeschneiderte chirurgische Therapieansätze der FED liefern kann.
Publications
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Hribek A, Mestanoglu M, Clahsen T, Reinking N, Frentzen F, Howaldt A, Siebelmann S, Bachmann BO, Cursiefen C, Matthaei M
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