Bekämpfung von Tumorprogression und Behandlungsresistenz durch Beeinflussung der metabolischen Reprogramierung und Plastizität von Krebs-Stammzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Bernhard Wünsch
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323664840

Tumorentwicklung, -progression und -behandlung werden maßgeblich beeinflusst durch eine Tumorzell-Subpopulation mit Stammzell-ähnlichen Eigenschaften oder durch Tumor-Stammzellen (CSCs). Es besteht großes Interesse an der Aufklärung der biologischen Mechanismen, die es CSCs ermöglichen sich an Stresssituationen anzupassen und zu überleben, wobei ihre tumorigenen Eigenschaften erhalten bleiben. Ein besseres Verständnis dieser Vorgänge in CSCs menschlicher Krebszellen soll zur Identifikation von Schlüsselproteinen führen, die neue Strategien zur gezielten Bekämpfung von Tumoren eröffnen. Bei dem beantragten Projekt handelt es sich um ein Kooperationsprojekt zwischen zwei Gruppen mit komplementärer Expertise in der Krebs-Zellbiologie und experimentellen Therapie (Catapano Gruppe, Schweiz) und Biochemie und Medizinische Chemie (Wünsch Gruppe, Deutschland). Erste in der Kooperation erarbeitete Ergebnisse deuten darauf hin, dass sigma-1-Rezeptoren (S1R) eine wichtige Rolle in der Tumorgenese spielen, höchstwahrscheinlich durch ihre Beteiligung an mitochondrialer Dynamik und metabolischer Reprogramierung. Der S1R ist ein Ligand-gesteuertes Chaperon, das überwiegend in Membranen des Endoplasmatischen Retikulums (ER) und dort in Domänen, die mit Mitochondrien assoziiert sind (MAM), lokalisiert ist. Unsere Daten legen die Vermutung nahe, dass der S1R gezielt am langfristigen Überleben und der Selbsterneuerung von CSCs beteiligt ist. Der durch siRNA erzeugte Knockdown von S1R resultierte in einem verminderten Überleben und Proliferationspotenzial von CSC-angereicherten Subpopulationen in verschiedenen Tumormodellen. Stabile S1R-Knockdown Zellen, die durch kleine hairpin-RNA (shRNA) erzeugt worden waren, zeigten ähnliche phänotypische Veränderungen. Darüber hinaus konnten die durch S1R-Knockdown erzielten Effekte durch einige in der Wünsch-Gruppe hergestellte selektive S1R-Antagonisten reproduziert werden. Sowohl der S1R-Knockdown als auch die pharmakologische Antagonisierung des S1R führten zu einer Beeinträchtigung mitochondrialer Funktionen in Krebszellen. Offensichtlich erhält der S1R die tumorigenen und Stammzell-ähnlichen Eigenschaften von CSCs durch Beeinflussung ihrer metabolischen Flexibilität und ER-Mitochondrien Funktionen. Wir postulieren, dass selektive S1R-Antagonisten vielversprechende Leitverbindungen zur innovativen Tumortherapie darstellen. Darüber hinaus stellen S1R-Antagonisten neuartige Kandidaten zur Adressierung von Stammzell-ähnlichen und Tumor-initiierenden Zellen dar. In diesem Projekt wollen wir die Konsequenzen eines genetischen S1R-Knockdowns sowie die Effizienz von kleinen S1R-Antagonisten in vitro und in vivo untersuchen. Beide Strategien sollen das Wachstum von Tumoren und die Entwicklung von Metastasen hemmen durch Beeinflussung der metabolischen Anpassungsfähigkeit und Verminderung des Überlebens von CSCs.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Kooperationspartner: Professor Dr. Carlo Catapano