RET als neue Rezeptor-Tyrosin-Kinase der Mastzelle: Autokrine und parakrine Aktivierung von RET und seine Wirkungsweise in Mastzellen im Kontext menschlicher Haut

• Antragstellerin: Dr. Magda Babina
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323618061

Mastzellen (MZ) tragen zum physiologischen Geschehen bei, können aber auch die Wurzel von Krankheiten sein, speziell des allergisch-entzündlichen Formenkreises und der Mastozytose. IL-33 und TSLP, Faktoren, die von residenten Hautzellen bei Entzündung freigesetzt werden, können auf Haut-MZ einwirken und sie numerisch verstärken, wie in der ersten Periode erarbeitet. Während MZ pathologisch oft erhöht vorliegen, sind sie jedoch auch in der gesunden Haut häufig anzutreffen. Die protektiven Nischen, welche MZ am Leben halten und vor schädlichen Einflüssen abschirmen, sind erst rudimentär verstanden; sie dürften sich auch zwischen homöostatischen und inflammatorischen Bedingungen unterscheiden.Genau wie angenommen, zeigen unsere Befunde, dass das GDNF/RET-Netzwerk MZ im Kontext gesunder Haut schützt und ihre transkriptionellen, phänotypischen und funktionellen Programme konsolidiert. Die Aktivierung von RET kann interessanterweise autokrin durch MC-produziertes GDNF erfolgen.In der Immunfluroreszenz war die RET-Expression in der Haut tatsächlich auf MZ beschränkt und die von GDNF stark in MZ angereichert. Die Inaktivierung des endogenen GDNFs in einem Dermis-ähnlichen System senkte die Zahl der residenten MZ deutlich. Die Hemmung der SCF/KIT-Achse, als einflussreichste der MZ angenommen, reduzierte diese Fraktion ebenfalls, aber weniger drastisch wahrscheinlich wegen des Mangels an SCF im kutanen Umfeld.Umgekehrt interferierte exogenes GDNF mit der MZ-Apoptose, förderte hingegen Proliferation sowie Schlüsseleigenschaften und funktionelle Programme der Zelle.Das Studium des globalen Phosphoproteoms hat Cluster und Module aufgedeckt, die spezifisch von GDNF/RET getriggert werden, während durch SCF/KIT ausgelöste Veränderungen zwar Überlappungen mit GDNF aufweisen, sich aber in anderen Aspekten deutlich unterscheiden.Weitere Bestätigung durch die zweite Förderperiode vorausgesetzt, stützen unsere Ergebnisse eine nicht-redundante Rolle des RET-Systems, durch das terminal ausgereifte MZ von ihrer Mikroumgebung orchestriert und funktionell stabilisiert werden. In der neuen Förderperiode möchten wir die ausstehenden Belange finalisieren, die Routen erschließen, durch welche GDNF mit der MZ-Apoptose interferiert, tiefer in die Signaling-Netze von SCF/KIT und GDNF/RET tauchen, und eruieren, ob eine fehlgesteuerte RET-Funktion Hautkrankheiten wie Urtikaria und kutane Mastozytose begünstigen könnte.Zudem hat das Studium der KIT-Signaltransduktion erwartete Wege aber auch eine Fülle überraschender Ereignisse und Programme zutage gefördert. Wir wollen daher einen umfassenden Überblick über die Bedeutung der verschiedenen KIT-induzierten Phosphorylierungsmuster erarbeiten, um abschließend die beiden Systeme RET und KIT auf ihre Unterschiede hin zu untersuchen.Nach seiner Fertigstellung wird das Projekt die Kenntnisse über das MZ-begünstigende Milieu der gesunden und kranken Haut und die damit assoziierten Signal-Kaskaden substantiell erweitert haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen