HBV im Laufe der Zeit: Charakteristika der viralen Pathogenese in verschiedenen Krankheitsphasen

• Antragsteller: Professor Dr. Eberhard Hildt; Dr. Kai-Henrik Peiffer
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 322274963

Die chronische Hepatitis B Virus (HBV) Infektion ist häufig und geht mit einem hohen Risiko für die Entwicklung einer fortgeschrittenen Lebererkrankung einher. Bei chronisch HBV-infizierten Patienten werden hochvariable klinische Verlaufsformen beobachtet, die anhand des Vorhandenseins des HBeAgs und einer hepatischen Inflammation in vier klinisch aktive Phasen unterschieden werden.Mit dem Ziel, die virale Pathogenese besser zu verstehen und neue prognostische Marker zu identifizieren, wurden durch die Antragssteller im Rahmen des DFG-Projektes (Geschäftszeichen entfernt) und (Geschäftszeichen entfernt) umfangreiche Untersuchungen durchgeführt. Hierbei konnte u.a. der Genotyp als maßgeblicher Faktor identifiziert werden, der die Menge und Zusammensetzung von freigesetzten HBsAg und die Morphologie der subviralen Partikel (SVP) im Serum von HBeAg negativen HBsAg-Trägern bestimmt. Im Gegensatz hierzu wurde beobachtet, dass HBeAg positive Genome im Zellkultursystem keine gravierenden Genotypen-spezifischen morphologischen Unterschiede in den SVPs aufweisen. In dem geplanten Folgeprojekt soll nun der Einfluss des Krankheitsstadiums auf die Morphogenese viraler und subviraler Partikel näher analysiert werden. Da der Genotyp als facettenreicher Einflussfaktor auf die Virologie von HBV identifiziert wurde, soll untersucht werden, ob Coinfektionen verschiedener Genotypen innerhalb einer Quasispezies regelhaft vorkommen und inwieweit solche Coinfektionen pathophysiologische Relevanz besitzen. In den bisher durchgeführten Untersuchungen konnten weiterhin am Beispiel verschiedener HBV-Isolate mit Mutationen im preS-Bereich beobachtet werden, dass in der HBeAg negativen Krankheitsphase HBsAg aus in das menschliche Genom integrierten viralen Genabschnitten suffizient in klinisch relevanten Mengen gebildet werden kann. In dem geplanten Folgeprojekt soll nun ermittelt werden, welche Faktoren wie z.B. der virale Genotyp oder die Aktivität des ROS-Systems eine Integration von viraler DNA bedingen und welche Rolle die HBsAg-Synthese aus Integraten in der Morphogenese viraler und subviraler Partikel spielt, insbesondere auch bei gleichzeitiger Coinfektion mit intakten Genomen. Im Kollektiv der HBeAg negativen HBsAg-Träger wurde zudem ein Polymorphismus im viralen Core-Promoter/bzw. HBx-Gen identifiziert, welcher in Patienten mit HBV-assoziierter Leberzirrhose nicht detektiert werden konnte und daher als möglicher prognostischer Biomarker in Betracht kommt. Im Folgeprojekt sollen weitere Patientengruppen auf das Vorhandensein dieses Markers untersucht und ein klinisch praktikables Testsystem entwickelt werden. Zusätzlich soll der Einfluss dieses Polymorphismus auf die HBV-vermittelte regulatorische, fibrogene und onkogene Aktivität analysiert werden. Die durch das geplante Projekt erbrachten Ergebnisse werden zum einen für das Verständnis einzelner Aspekte des viralen Lebenszyklus und zum anderen für die Entwicklung neuer antiviraler Therapiestrategien u. Prognoseparameter von Relevanz sein

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich, Italien
• Kooperationspartner: Professor Dr. Thomas Baumert; Professor Dr. Pietro Lampertico