Regional replication, refinement and functional characterisation of GWAs variants in alcoholic and non-alcoholic chronic pancreatitis
Final Report Abstract
Mit diesem Projekt wurde mit CTRB1-CTRB2 ein neuer Risiko-Lokus der alkoholischen und nicht-alkoholischen chronischen Pankreatitis aufgedeckt. Auf funktioneller Ebene führt die assoziierte Variante zu einer verminderten Degradation von frühzeitig, intra-pankreatisch aktiviertem anionischem Trypsinogen und passt somit gut in das Konzept des Trypsinabhängigen pathways. Mit einem aufwendigen Sequenzierungsvorhaben (auf Grund der Komplexität des Lokus) konnten keine seltenen Varianten (Allelfrequenz des seltenen Allels unter 5%) mit Assoziation zur chronischen Pankreatitis beschrieben werden. Mittels eines polygenic-risk scores, zusammengesetzt aus den in der GWAS detektierten Varianten, können Risikokonstellationen/kann die Risikoerhöhung im klinischen Alltag angegeben werden. Neue, spezifische für die nicht-alkoholische chronische Pankreatitis relevante, genetische Assoziationen konnten in der aktuellen GWAS nicht identifiziert werden. Ob hier weitere Analysen an größeren Kohorten erfolgreich sind, bleibt spekulativ. Über bioinformatische Analysen konnte der Mechanismus einer reduzierten CTRC-Expression auch für häufige Varianten aufgezeigt werden. Darüber hinaus weisen unsere Analysen darauf hin, dass eine häufige Mutation im CLDN2-MORC4 Lokus zum Risiko für die CP durch eine Erhöhung der CLDN2 Expression beiträgt. Diese scheint mit proinflammatorischen Prozessen einherzugehen.
Publications
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Kaune T, Hollenbach M, Keil B, Chen JM, Masson E, Becker C, Damm M, Ruffert C, Grützmann R, Hoffmeister A, Te Morsche RHM, Cavestro GM, Zuppardo RA, Saftoiu A, Malecka-Panas E, Głuszek S, Bugert P, Lerch MM, Weiss FU, Zou WB, Liao Z, Hegyi P, Drenth JP, Riedel J, Férec C, Scholz M, Kirsten H, Tóth A, Ewers M, Witt H, Griesmann H, Michl P, Rosendahl J
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Oracz G, Zaród M, Ewers M, Laumen H, Gambin T, Kamiński P, Grabowska I, Drożak A, Kwiatkowski S, Wertheim-Tysarowska K, Kołodziejczyk E, Domaszewicz A, Dorożko B, Kosińska J, Głuszek S, Kozieł D, Płoski R, Rosendahl J, Witt H, Drożak J, Rygiel AM
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(See online at https://doi.org/10.1016/j.pan.2022.04.015)
