Mechanismen der Leberfibrose durch sinusoidalen Druck

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Mueller
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 320419489

Alle chronischen Lebererkrankungen führen zur Narbenbildung (Zirrhose), welche mit einem fortschreitenden Verlust der Leberfunktion und einer hohen Mortalität durch Komplikationen wie Leberkrebs oder portaler Hypertension einhergeht. Die Zirrhose ist durch eine vermehrte Matrixbildung sowie eine erhöhte Lebersteifigkeit (LS) gekennzeichnet. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind wenig verstanden und es gibt bis auf die Transplantation keine effizienten Behandlungsmethoden. Grundlage des Antrages ist die neu formulierte sinusoidale Druck-Hypothese, die besagt, dass eine Erhöhung des sinusoidalen Drucks (SD) zur Fibroseentstehung beiträgt. Daher führen alle möglichen Ursachen der Fibrose (entzündungsbedingt oder nicht) zu einem erhöhten SD. Dies hat auf zellulärer Ebene zur Folge, dass perisinusoidale Zellen (hepatische Sternzellen und Hepatozyten) über mechanische Dehnung und Aktivierung bestimmter Signalwege (Mechanosignaling) vermehrt extrazelluläre Matrix produzieren und somit die eigentliche Ursache für die Fibrose sind. Erhöhte LS ist also die Konsequenz von beidem, erhöhtem SD und vermehrter Matrixbildung. Gemäß unserer Hypothese, wird die Fibrose durch die Höhe und Dauer des SD bestimmt. Die Arterialisierung der fibrotischen Leber ist somit das Ereignis was letztendlich dazu führt, dass das Niederdruckorgan pathologisch hohen Drücken aussetzt wird. Deshalb postulieren wir, dass die Arterialisierung der Leber den Punkt bestimmt, an dem der Fibroseprozess unumkehrbar wird (sog. Point of no return). Ziel ist es, die sinusoidale Druck-Hypothese zu validieren und die zellulären und systemischen Mechanismen aufzuklären. Dazu werden verschiedenen Zelltypen, die den sinusoidalen Druck fühlen und potentielle Druck-Interventionen untersucht. Als nächstes soll die Rolle von Druck, Steifigkeit, Arterialisierung und zellulärer sowie interzellulärer Signalweiterleitung bei der Fibroseentstehung im Mausmodell genauestens untersucht. Als letztes werden die Ergebnisse von Ziel 1 und 2 in Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung und unterschiedlichsten Krankheitsstadien validiert. Als indirektes Maß des SD, werden wir die Reaktion der LS auf Alkoholentzug verwenden und dieses Ansprechen in einer selektierten Patientengruppe über mehrere Jahre hin beobachten. Zusätzlich sollen bestimmte Prädiktoren der Hypothese, insbesondere die Arterialisierung genau untersucht werden. Wir erwarten von diesen Untersuchungen ein besseres Verständnis des Mechanosignalings in der Leber und dessen Beitrag zur Fibroseenstehung, insbesondere die Rolle von Druck und des Point of no return soll aufgeklärt werden. Außerdem versprechen wir uns von den Ergebnissen weitere Beweise für die sinusoidale Druck-Hypothese auf zellulärer Ebene, in Tier- und Humanstudien. Wir hoffen, dass die Erkenntnisse genutzt werden können, neue Behandlungsstrategien wie z.B. die LS zu senken zu entwickeln und helfen, Patienten mit einem besonders hohen Fibroserisiko frühzeitig zu erkennen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen