Innate lymphoide Zellen bei der murinen und humanen Leishmaniose

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Christian Bogdan; Privatdozentin Dr. Ulrike Schleicher
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 320380481

Innate lymphoide Zellen (ILC) üben wichtige regulatorische und Helferfunktionen im Immunsystem aus. Während die Rolle von ILC bereits umfänglich bei Wurminfektionen und bakteriellen Infektionen des Gastrointestinaltrakts untersucht wurde, ist bisher nur wenig über ihre Bedeutung bei Protozoeninfektionen wie der kutanen (CL) oder viszeralen Leishmaniose (VL) bekannt. Im Rahmen unserer bisherigen Untersuchungen in den entsprechenden Mausmodellen beobachteten wir, dass sowohl klassische natürliche Killerzellen (cNK; syn. zytotoxische ILC1) als auch nicht-zytotoxische ILC1 nach einer Infektion mit Leishmania (L.) major (CL) oder L. infantum (VL) sehr schnell eine Interleukin (IL)-12/IL-18-abhängige Interferon (IFN)-gamma-Antwort zeigten. Dagegen war in der Frühphase der Leishmanienfektionen in der ILC2-Population weder ein Anstieg der Zellzahl noch eine Produktion von Zytokinen (IL-4/IL-13) zu verzeichnen; dies galt auch für die L. major-infizierte BALB/c-Mauslinie, die aufgrund einer andauernden Typ 2-T-Helferzell (Th2)-Aktivität eine systemische Erkrankung entwickelt. Ähnlich wie im Mausmodell lösten Leishmanien unterschiedlicher Spezies (einschließlich L. major und L. infantum) auch eine Aktivierung humaner NK-Zellen aus, die einen direkten Kontakt zwischen NK-Zellen und Monozyten sowie eine Transpräsentation von IL-18 voraussetzte. Mit dem vorliegenden Antrag wollen wir die Hypothese überprüfen, dass kutane oder viszerale Infektionen mit Leishmanien die Entwicklung, Expansion und/oder Funktion von murinen und humanen ILC beeinflussen. Im Einzelnen verfolgen wir drei Hauptziele: (1) Untersuchung, ob IFN-gamma und/oder Typ I Interferone (IFN-alpha/beta) die Proliferation und Funktion von ILC2 während der Frühphase der L. major und L. infantum Infektion unterdrücken, so dass diese Zellen erst in der Phase der klinischen Ausheilung in Erscheinung treten, wenn IFN-gamma und IFN-alpha/beta abfallen; (2) Analyse, ob intakte Leishmanien oder Leishmanien-Produkte die Entwicklung, Expansion und/oder Funktion von murinen und humanen ILC regulieren; und (3) Bestimmung des Phänotyps, der Häufigkeit, der Gewebsverteilung und der Zell-Zell-Kontakte der verschiedenen ILC-Subtypen in Hautläsionen von Patienten mit unterschiedlichen Formen von kutaner Leishmaniose im Vergleich zu Normalhautproben. Wir sind davon überzeugt, dass die vorgeschlagenen Experimente erste wichtige Erkenntnisse zur Bedeutung von ILC bei parasitären Erkrankungen und Hautinfektionen liefern werden.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1937: Innate Lymphoid Cells