Das Calcium und Integrin bindende Protein (CIB)1 als therapeutischen Ansatzpunkt bei Herzinsuffizienz

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Heineke
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 319937607

Die krankhafte Überlastung des Herzens zum Beispiel im Rahmen einer arteriellen Hypertonie, einer Aortenklappenstenose oder eines Myokardinfarkts führt zur Entstehung einer kardialen Hypertrophie und der Entwicklung einer Herzinsuffizienz. Diese Erkrankung, unter der in Europa etwa 10 Millionen Menschen leiden, ist weiterhin mit hoher Morbidität und Mortalität vergesellschaftet, so dass neue therapeutische Strategien benötigt werden. Wir konnten in unseren Vorarbeiten nachweisen, dass das Adapterprotein CIB1 in Herzmuskelzellen spezifisch die pathologische maladaptive Herzhypertrophie, nicht aber die physiologische (adaptive) Hypertrophie fördert, die beispielsweise bei Athleten vorkommt und keinen Krankheitswert besitzt. Dementsprechend schützt die genetische Eliminierung von CIB1 in Mäusen vor der Entwicklung einer pathologischen Hypertrophie und einer Herzinsuffizienz. CIB1 fördert die kardiomyozytäre Hypertrophie durch die Rekrutierung der Phosphatase Calcineurin an die Zellmembran, wo es innerhalb einer sog. Mikrodomäne aktiviert werden kann. Wir haben uns im Rahmen dieses Versuchsvorhabens zum Ziel gesetzt, translationale Therapiekonzepte zur Hemmung von CIB1 im Myokard zu etablieren. Zum einen möchten wir CIB1 mit Hilfe einer short-hairpin RNA (shCIB1) gentherapeutisch herabregulieren. Hierfür haben wir eine Strategie entwickelt, mit der wir shCIB1 mit Hilfe eines adeno-assoziierten Virus (AAV) 9 überexprimieren und deren Wirksamkeit wir nun im Mausmodell der experimentellen Aortenkonstriktion und des Myokardinfarktes analysieren möchten. Zum anderen wollen wir einen chemischen Wirkstoff identifizieren, welcher die Interaktion zwischen CIB1 und Calcineurin unterbindet und somit ebenfalls pathologische Hypertrophie und Herzinsuffizienz hemmt. Hierfür haben wir einen Mammalian Two-Hybrid-Assay etabliert, mit dem wir die Interaktion zwischen CIB1 und Calcineurin quantifizieren können. Mit Hilfe des Leibniz Instituts für Molekulare Pharmakologie in Berlin wollen wir in diesem Assay 40.000 Substanzen bezüglich einer hemmenden Wirkung auf die CIB1/Calcineurin Interaktion analysieren. Treffersubstanzen sollen zunächst in isolierten Herzmuskelzellen auf antihypertrophe und Calcineurin-hemmende Eigenschaften untersucht werden. Unser langfristiges Ziel ist die Weiterentwicklung der in diesem Antrag verfolgten translationalen Ansätze Richtung klinischer Anwendung bei herzinsuffizienten Patienten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen