Funktionelle Analyse der Signalwege zur Vermittlung der Darmstammzellplastizität

• Antragsteller: Professor Dr. Florian R. Greten
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280163318

Bei Darmkrebs bilden Lgr5, die Darmstammzellen exprimieren, die Ursprungszellen. Aktivierungsmutationen im Wnt-Weg müssen in diesen Zellen auftreten, damit sich ein Tumor entwickeln kann, was das Konzept der hierarchischen Organisation eines Tumors unterstreicht. Wir haben kürzlich Beweise dafür erhalten, dass Zellplastizität in dieser hierarchischen Organisation auftreten kann. Die verstärkte Wnt-Signalisierung ermöglicht die Dedifferenzierung von postmitotischen Epithelzellen und die Wiedererlangung von Stammzellgenen. Sobald diese Zellen Stammzellmarker erneut exprimieren, können sie die Tumorigenese initiieren. Krebsstammartige Zellen (CSLC) gelten als wesentlich für die Aufrechterhaltung des Tumors. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass CSLC resistent gegen Chemo- und Radiotherapie ist. Daher sind Konzepte zur Beseitigung von CSLC für die Therapie von CRC vielversprechend. Wir haben jedoch herausgefunden, dass die Eliminierung von Lgr5 + -Zellen nicht zu einer Tumorregression führt, und wir haben einen kompensatorischen Weg identifiziert, der für die Aufrechterhaltung des Tumors nach Lgr5 + -Zellenabbau verantwortlich ist. Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass Lgr5 + -Zellen nach ihrer Eliminierung durch andere Tumorzellen wieder aufgefüllt werden können. Ziel dieses Projektes ist es, den zellulären und molekularen Mechanismus zu identifizieren, der an der Dedifferenzierung von Lgr5-Zellen in etablierten Tumoren beteiligt ist.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2438: Cell Plasticity in Colorectal Carcinogenesis