Novel signaling pathways of vascular calcification

• Applicant: Privatdozentin Ioana Alesutan, Ph.D.
• Subject Area: Cardiology, Angiology ; Nephrology
• Term: from 2016 to 2020
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 319321725

• Final Report Year: 2021

Final Report Abstract

In diesem Projekt wurde die Rolle eines Signalwegs der sauren Sphingomyelinase (ASM) / Serum- und Glukokortikoid-induzierbaren Kinase 1 (SGK1) bei medialer Gefäßverkalkung untersucht. Es konnten alle bedeutenden Arbeitsschritte des Projekts umgesetzt werden. So konnte gezeigt werden, dass die SGK1 unter verkalkenden Bedingungen vermehrt exprimiert wurde. SGK1 verstärkte die osteo-/chondrogene Transdifferenzierung von Gefäßmuskelzellen. Pharmakologische Blockade oder Defizienz der SGK1 war in der Lage, die Verkalkung in-vitro und in-vivo zu reduzieren. Mechanistisch konnte festgestellt werden, dass die pro-kalzifizierenden Effekte der SGK1 zumindest teilweise durch Aktivierung des Transkriptionsfaktors „nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of activated B-cells“ zustande kamen. Es konnte ebenso festgestellt werden, dass die pro-kalzifizierenden Effekte von glukose-reichen Bedingungen in Gefäßmuskelzellen zumindest teilweise durch die SGK1 vermittelt wurden. In weiteren Schritten wurden weitere wichtige beteiligte Signalwege der Verkalkung in Gefäßmuskelzellen untersucht. Dabei konnte die ASM als ein beteiligter Faktor bei Gefäßverkalkung gezeigt werden. Supplementation von Ceramid oder Sphingomyelinase verstärkte die Gefäßmuskelzell-Verkalkung. Diese pro-kalzifizierenden Effekte waren abhängig von SGK1. Defizienz oder pharmakologische Blockade der ASM konnte die Gefäßverkalkung in-vitro und in-vivo reduzieren. Ebenso wurden neue Ansätze einer möglichen therapeutischen Modulierung der pro-kalzifizierenden Signalwege untersucht. Es konnten damit alle Eckpfeiler der Projektziele erreicht werden und neue Erkenntnisse über die Signalwege der medialen Gefäßverkalkung sowie deren mögliche pharmakologische Beeinflussung gesammelt werden.

Publications

• Involvement Of Vascular Aldosterone Synthase In Phosphate-Induced Osteogenic Transformation Of Vascular Smooth Muscle Cells. Sci Rep. 2017 May 17;7(1):2059
  Alesutan I, Voelkl J, Feger M, Kratschmar DV, Castor T, Mia S, Sacherer M, Viereck R, Borst O, Leibrock C, Gawaz M, Kuro-O M, Pilz S, Tomaschitz A, Odermatt A, Pieske B, Wagner CA, Lang F
  (See online at https://doi.org/10.1038/s41598-017-01882-2)
• SGK1 induces vascular smooth muscle cell calcification through NF-κB signaling. J Clin Invest. 2018 Jul 2;128(7):3024-3040
  Voelkl J, Luong TT, Tuffaha R, Musculus K, Auer T, Lian X, Daniel C, Zickler D, Boehme B, Sacherer M, Metzler B, Kuhl D, Gollasch M, Amann K, Müller DN, Pieske B, Lang F, Alesutan I
  (See online at https://doi.org/10.1172/JCI96477)
• Zinc Inhibits Phosphate-Induced Vascular Calcification through TNFAIP3-Mediated Suppression of NF- κB. J Am Soc Nephrol. 2018 Jun;29(6):1636-1648
  Voelkl J, Tuffaha R, Luong TTD, Zickler D, Masyout J, Feger M, Verheyen N, Blaschke F, Kuro-O M, Tomaschitz A, Pilz S, Pasch A, Eckardt KU, Scherberich JE, Lang F, Pieske B, Alesutan I
  (See online at https://doi.org/10.1681/ASN.2017050492)
• Impact of C-reactive protein on osteo-/chondrogenic transdifferentiation and calcification of vascular smooth muscle cells. Aging (Albany NY). 2019 Aug 3;11(15):5445-5462
  Henze LA, Luong TTD, Boehme B, Masyout J, Schneider MP, Brachs S, Lang F, Pieske B, Pasch A, Eckardt KU, Voelkl J, Alesutan I
  (See online at https://doi.org/10.18632/aging.102130)
• SGK1-dependent stimulation of vascular smooth muscle cell osteo-/chondrogenic transdifferentiation by interleukin-18. Pflugers Arch. 2019 Jun;471(6):889-899
  Schelski N, Luong TTD, Lang F, Pieske B, Voelkl J, Alesutan I
  (See online at https://doi.org/10.1007/s00424-019-02256-5)
• Role of SGK1 in the Osteogenic Transdifferentiation and Calcification of Vascular Smooth Muscle Cells Promoted by Hyperglycemic Conditions. Int J Mol Sci. 2020 Sep 29;21(19):7207
  Poetsch F, Henze LA, Estepa M, Moser B, Pieske B, Lang F, Eckardt KU, Alesutan I, Voelkl J
  (See online at https://doi.org/10.3390/ijms21197207)
• Acid sphingomyelinase promotes SGK1-dependent vascular calcification. Clin Sci (Lond). 2021 Feb 12;135(3):515-534
  Luong TTD, Tuffaha R, Schuchardt M, Moser B, Schelski N, Boehme B, Gollmann-Tepeköylü C, Schramm C, Holfeld J, Pieske B, Gulbins E, Tölle M, van der Giet M, Lang F, Eckardt KU, Voelkl J, Alesutan I
  (See online at https://doi.org/10.1042/cs20201122)