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Projekt
Ex vivo Zelltherapie mittels hiPSC-abgeleiteter Endothelzellen im SuNx-Rattenmodell und Etablierung eines organspezifischen BMPR2-Knockout-Tiermodells in Ratte und Schwein
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Georg Hansmann; Professor Dr. Ulrich Martin; Dr. Bettina Wiegmann
Fachliche Zuordnung
Pneumologie,Thoraxchirurgie
Kardiologie, Angiologie
Kardiologie, Angiologie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 286251789
Die pulmonalarterielle Hypertonie (PAH) ist eine fortschreitende,gefäßverengende Erkrankung, die aufgrund mangelnder kurativerTherapieansätze eine 5-Jahres-Mortalität von bis zu 50% aufweist.Aufbauend auf der 1. Förderperiode ist das erste übergeordnete Zieldieses Forschungsvorhabens die vollständige Etablierung desinnovativen, neuen kurativen PAH-Therapiekonzeptes, basierend aufdem Austausch des in der PAH dysregulie-renden Pulmonalendothelsdurch (funktionalisierte) Endothelzellen, abgeleitet aus humaneninduzierbaren pluripotenten Stammzellen in einem ex vivoLungenperfusions-System (EVLP). Dieser zelluläre ex vivo Therapieansatzwird einerseits an dem in der 1. Förderperiode etabliertenSugen/Normoxie PAH-Model der athymen Ratte evaluiert,andererseits an einem in der 2.Förderpierode neu zu etablierendenBMPR2-KO PAH-Modells – welches das zweite übergeordnete Zieldieses Projektes darstellt. Da die aktuellen Tiermodelle denwesentlichen genetischen Faktor der PAH-Entwicklung, das sind lossof-function Mutationen im BMPR2 Gen, die bei über 70% derPatienten mit familiärer PAH vorliegen, nicht abbilden, soll in diesemProjekt ein lungenendothel-spezifisches BMPR2-Knock-Out (KO)Modell in Ratte und Schwein etabliert werden, mit dem insbesondereklinisch relevante Daten generiert werden können. Unter Verwendungdes EVLP werden hierzu neueste Metho-den des „gene editing“ mitnicht integrierenden viralen Vektoren kombiniert, um einen gezieltenKO des BMPR2 Gens, begrenzt auf das pulmonale Endothel,hervorzurufen. Neben der konsekutiven detaillierten Charakterisierung des PAH-Phänotyps im BMPR2-KO Modell imVergleich zum bereits etablierten, athymischen Sugen/NormoxieRatten-Modell wird der Therapieeffekt der genannten ex vivoZelltherapie in beiden PAH-Modellen analysiert. Detaillierte Vergleichedes Therapieeffektes der ex vivo Zelltherapie in beiden Tiermodellenwerden auch Rückschlüsse auf die der PAH-Genese zu Grundeliegenden Mechanismen erlauben. Darüber hinaus wird das etablierteex vivo gene editing angewendet, um einen BMPR2 KO impulmonalen Endothel der Schweinelunge hervorzurufen und so eingenetisches PAH Großtiermodel zu etablieren, welches die weiteretranslationale Entwicklung des erarbeiteten ex vivo ZelltherapieKonzeptes im Großtiermodell erlaubt.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
