Strukturelle, funktionale und biophysikalische Charakterisierung der Erkennung Pathogen assoziierter molekularer Muster durch Toll-ähnlichen Rezeptoren des angeborenen Immunsystems.

• Applicant: Dr. Thorsten Lührs, since 1/2010
• Subject Area: Biochemistry
• Term: from 2006 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 31763025

Das angeborene Immunsystem stellt die erste Linie der Verteidigung des Menschen gegenüber eindringenden Keimen dar. Es ist darauf ausgerichtet, ein solches Pathogen verlässlich an Einzelmolekülen zu erkennen, die stellvertretend für ganze Pathogengruppen stehen. Das angeborene Immunsystem setzt zur Erkennung so genannte ¿muster-erkennende Rezeptoren (engl.: pattern recognizing molecules, PRM) ein. Sowohl die Toll-ähnlichen Rezeptoren (engl. Toll-like receptors, TLR, Beutler 2004) wie auch die NACHT-LRR Proteine (NLR, Kufer et a/., 2005) erkennen dabei die pathogen assoziierten Muster (PAMP) über LRR-Domänen (engl.: leucine rich repeats). Diese gekrümmten Domänen sind prädestiniert, kleinere Proteine oder Liganden zu binden. Unser Ziel ist es die atomaren Details der Erkennung zwischen TLR und pathogentypischer Molekülklassen mittels röntgenkristallographischer und biophysikalischer Analysen zu untersuchen. Zu diesem Zweck soll zunächst die extrazelluläre Domäne des murinen TLR2 (nachfolgend auch von TLR1 und TLR6) in Insektenzellen produziert und gereinigt werden. Über Kristallstrukturen der extrazellulären Domäne, allein und im Komplex mit einzelnen Liganden und über die biophysikalische Charakterisierung der Bindungsaffinitäten zwischen Protein und Liganden, sollen die molekularen Grundlagen der TLR-Aktivierung geklärt werden. Da die TLR einige Liganden nur als Heterodimere erkennen, sollen zudem Untersuchungen zur Dimerisierung der extrazellulären Domänen von TLR1/TLR2 bzw. TLR2/TLR6 unternommen werden.

• DFG Programme: Research Grants
• Ehemalige Antragsteller: Professor Dr. Dirk Heinz, from 1/2010 until 2/2010; Dr. Wolf-Dieter Schubert, from 7/2006 until 12/2009