Pathogen recognition within the subarachnoid space: Investigations in a mouse model of pneumococcal meningitis
Immunology
Parasitology and Biology of Tropical Infectious Disease Pathogens
Final Report Abstract
Die Pneumokokken-Meningitis ist die häufigste und gefährlichste Form der bakteriellen Meningitis. Die Sterblichkeitsrate liegt bei etwa 10%. Zudem leidet jeder dritte Überlebende an neurologischen Residuen. Pathologisches Korrelat dieser Folgeschäden sind Gewebeuntergänge in verschiedenen Hirnregionen. Als zentraler kausaler Faktor dieser Gewebeschäden gilt die massive neutrophile Immunreaktion. Von fundamentaler Bedeutung bei der Induktion dieser Immunreaktion ist die Interaktion von Streptococcus pneumoniae - PAMP (d.h. pathogen-assoziierten molekularen Mustern) mit Mustererkennungsrezeptoren, insbesondere der Toll-like-Rezeptor (TLR) – Familie. Dieses Forschungsvorhaben zielte auf die genaue Charakterisierung der Rolle endosomaler TLR bei der Erkennung einer Pneumokokken-Infektion des Leptomeningealraums. In initalen Versuchsreihen bestimmten unsere Arbeitsgruppen (AG) den Krankheitsphänotyp von Mäusestämmen mit Mehrfach- Defizienzen ausgewählter TLR, nämlich von 3d, Tlr3/7/9-/-, Tlr2/3/4/7/9-/-, 3d/Tlr2/4-/-, Tlr2/4/13-/- und Tlr2/13-/- Mäusen, in einem etablierten Mausmodell der Pneumokokken-Meningitis und verglichen die ermittelten Krankheitsphänotypen mit den bekannten Krankheitsphänotypen von Myd88-/- und 3d/Tlr2/4-/- Mäusen (frühere Forschungsvorhaben bzw. Pilotversuche unserer AG). Die wichtigste Erkenntnis dieser Versuchsreihen war, dass Tlr2/13-/- Mäuse einen identischen Krankheitsphänotyp wie Myd88-/- Mäuse aufwiesen. So zeigten Tlr2/13-/- Mäuse beispielsweise eine ausgeprägte Abschwächung der Immunreaktion und der Hirnpathologie. In weiteren Versuchsreihen untersuchten unsere AG die Wirksamkeit einer adjuvanten Behandlung mit anti-TLR2-Antikörper und Chloroquin, einem Hemmstoff endosomaler TLR-Aktivität, in einem kliniknahen Mausmodell (längere Beobachtungsdauer, Behandlung mit einem Antibiotikum). Diese Behandlungsstrategie ging mit einer hochsignifikanten Reduktion Meningitis-assoziierter intrakranieller Komplikationen und folglich einer deutlichen klinischen Verbesserung einher. Die adjuvante anti-TLR-Antagonisierung erwies sich als wesentlich effizienter als die derzeitige Standardtherapie mit Glukokortikoiden; eine Ko-Applikation mit Glukokortikoiden verminderte die Wirksamkeit nicht. Da TLR13 zwar in der Maus, nicht aber im Menschen exprimiert wird, analysierten wir in abschließenden Versuchsreihen in humanen und murinen Zellkultursystemen, ob die adjuvante Gabe von anti-TLR2-Antikörper und Chloroquin auch beim Patienten wirken könnte. Unsere Versuche demonstrierten eine massive Hemmung der Freisetzung proinflammatorischer Zytokine aus verschiedenen humanen Immunzellen; die Hemmwirkung glich derjenigen bei murinen Makrophagen. Als mögliches TLR13-Äquivalent scheint dabei TLR8 zu fungieren. Zusammenfassend zeigte unsere Untersuchung zum ersten Mal eine Schlüsselfunktion von TLR13 in einem kliniknahen Infektionsmodell und lieferte erste Hinweise dafür, dass TLR ein vielversprechendes Ziel für eine adjuvante Behandlung der Pneumokokken-Meningitis sein könnten.
Publications
- 2017. Inhibition of DAMP signaling as an effective adjunctive treatment strategy in pneumococcal meningitis. J. Neuroinflammation 14: 214
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(See online at https://doi.org/10.1186/s12974-017-0989-0) - 2018. Novel and preclinical treatment strategies in pneumococcal meningitis. Curr. Opin. Infect. Dis. 31: 85-92
Bewersdorf, J. P., D. Grandgirard, U. Koedel, and S. L. Leib
(See online at https://doi.org/10.1097/QCO.0000000000000416) - 2019. Adjuvant non-bacteriolytic and anti-inflammatory combination therapy in pneumococcal meningitis: an investigation in a mouse model. Clin Microbiol. Infect. 25:108.e9-108.e15
Klein, M., C. Höhne, B. Angele, T. Hogen, H. W. Pfister, H. Tufekci, and U. Koedel
(See online at https://doi.org/10.1016/j.cmi.2018.03.039)
