Genetische Mechanismen der Hypertonie - von der Mutation zur zellulären Funktion

• Antragstellerin: Professorin Dr. Ute Scholl
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Anatomie und Physiologie ; Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 315001467

Weltweit leiden mehr als eine Milliarde Menschen unter Bluthochdruck (arterieller Hypertonie). Als Hauptrisikofaktor für Morbidität und Mortalität durch Schlaganfall, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz und Niereninsuffzienz trägt Bluthochdruck zu jährlich zu mehr als neun Millionen Todesfällen bei. Dennoch wird die Erkrankung bei vielen Patienten nicht diagnostiziert oder nicht nicht adäquat therapiert. Das übergreifende Ziel des beantragten Projekts ist es, neue Erkenntnisse zur Genetik und Pathophysiologie der Hypertonie zu gewinnen, mit einem Schwerpunkt im Bereich der hormonellen Blutdruckregulation durch das sogenannte Renin-Angiotensin-Aldosteron-System.Im ersten Projekt möchten wir neue Krankheitsgene bei Familien mit primärem Hyperaldosteronismus identifizieren. Der primäre Hyperaldosteronismus ist die häufigste Form der sekundären Hypertonie und wird meist durch Aldosteron-produzierende Adenome der Nebenniere oder durch eine bilaterale Nebennierenhyperplasie verursacht. Wir haben Mutationen in Ionenkanälen (KCNJ5, CACNA1D, CACNA1H) als Ursache von Aldosteron-produzierenden Adenomen und / oder familiärem Hyperaldosteronismus identifiziert. Viele Familien tragen jedoch keine Mutationen in den bekannten Krankheitsgenen.In einem zweiten Projekt möchten wir Reninome genetisch charakterisieren. Diese seltenen Tumoren produzieren Renin und führen dadurch zu einer Hypertonie. Wir werden tumorspezifische (somatische) Punktmutationen sowie größere Deletionen und Duplikationen identifizieren, die möglicherweise die verstärkte Reninproduktion und Proliferation dieser Tumoren erklären. Die zugrunde liegenden Mechanismen könnten helfen, die erhöhte Reninproduktion bei häufigeren Formen der Hypertonie, wie etwa der Nierenarterienstenose, zu verstehen.Schließlich planen wir, die Interaktionen und die Regulation des Kaliumkanals KCNJ5 zu untersuchen, um seine Bedeutung für die Physiologie der Nebenniere zu charakterisieren.Wir werden hochmoderne genomische und proteomische Technologien für unsere Untersuchungen verwenden. Zur Identifizierung von Krankheitsgenen werden wir alle proteincodierenden Gene (das Exom) von Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus, wie auch von Reninomen und dem zugehörigen Normalgewebe, sequenzieren. Eine aktualisierte Analysepipeline für die Hochdurchsatzsequenzierung werden wir auf dem High Performance Computing Cluster in Düsseldorf implementieren. Für die Untersuchung von Interaktionspartnern des KCNJ5-Kanals werden wir moderne Massenspektrometer verwenden.Dieser Ansatz schlägt eine Brücke von klinisch wichtigen Fragestellungen zur molekularen Genetik und Physiologie und soll neue Gene, Proteine und Signalwege identifizieren, die für die Diagnostik, Medikamentenentwicklung und Therapie der Hypertonie von Bedeutung sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen