Targeting the cellular origin of myelofibrosis

• Applicant: Professor Dr. Rafael Kramann, since 9/2016
• Subject Area: Hematology, Oncology ; Pathology
• Term: from 2016 to 2020
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 314914853

• Final Report Year: 2020

Final Report Abstract

Wir haben Gli1+ Zellen als wichtige Ursprungszellen von Knochenmarksvernarbung (Fibrose) identifiziert und in genetischen Verfolgunsexperimenten gezeigt, dass Gli1+ Zellen in Knochenmarksfibrose zu Fibrose verursachenden Myofibroblasten differenzieren. Genetische Ablation dieser Zellen führe zu verminderter Vernarbung des Knochenmarks. Somit stellen Gli1+ Zellen ein interessantes therapeutisches Target in Knochenmarksfibrose dar. Des weiteren konnten wir zeigen, dass eine Intervention im Hedgehog Signalweg mittels des Gli Inhibitors GANT61 die Expansion von Gli1+ Zellen deutlich hemmt und zur Reduktion von Knochenmarksfibrose führt. Als ein interessanter Mechanismus haben wir die Rolle des Cyokins CXCL4 untersucht und konnten zeigen, dass CXCL4 sowohl in Gli1+ Zellen als auch im malignen hämatopoetischen Zellen stark exprimiert wird. Der hämatopoetische Knockout von CXCL4 führte zu einer Reduktion von Myelofibrose im Mausmodell.

Publications

• Gli1+ mesenchymal stromal cells are key drivers of bone marrow fibrosis and important cellular therapeutic targets. Cell Stem Cell 2017 20(6):785-800
  Schneider RK, Mullaly A, Dugourd A, Peisker F, Hoogenboezem R, Van Strien PMH, Bindels EM, Heckl D, Büsche G, Fleck D, Müller-Newen G, Wongboonsin J, Ventura- Ferreira M, Puelles VG, Saez-Rodriguez J, Ebert BL, Humphreys BD and Kramann R
  (See online at https://doi.org/10.1016/j.stem.2017.03.008)
• Mesenchymal Stem Cells in Fibrotic Disease Cell Stem Cell 2017 Aug 3;21(2):166-177
  El Agha A, Kramann R, Schneider RK, Li X, Seeger S, Humphreys BD, Bellusci S
  (See online at https://doi.org/10.1016/j.stem.2017.07.011)
• The identification of fibrosis-driving myofibroblast precursors reveals new therapeutic avenues in myelofibrosis. Blood. 2018 May 10;131(19):2111-2119
  Kramann R, Schneider RK
  (See online at https://doi.org/10.1182/blood-2018-02-834820)
• Understanding deregulated cellular and molecular dynamics in the hematopoietic stem cell niche to develop novel therapeutics in bone marrow fibrosis. J Pathol. 2018 245(2):138-146
  Gleitz HFE, Kramann R, Schneider RK
  (See online at https://doi.org/10.1002/path.5078)
• Rps14, Csnk1a1 and miRNA145/miRNA146a deficiency cooperate in the clinical phenotype and activation of the innate immune system in the 5q- syndrome. Leukemia 2019 33(7):1759-1772
  Ribezzo F, Snoeren IAM, Ziegler S, Stoelben J, Olofsen PA, Henic A, Ferreira MV, Chen S, Stalman USA, Buesche G, Hoogenboezem RM, Kramann R, Platzbecker U, Raaijmakers MHGP, Ebert BL, Schneider RK
  (See online at https://doi.org/10.1038/s41375-018-0350-3)