Effekte einer myelomonozytären alpha1AMPK Deletion auf die Entwicklung der ATII-induzierten endothelialen Dysfunktion, vaskulären Inflammation und Hypertonie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das vorliegende Forschungsprojekt beschäftigte sich mit der Rolle der α1AMPK in myelomonozytären Zellen und dessen Einfluss auf die Gefäßfunktion. Hierzu wurde ein myelomonozytärer α1AMPK Knockout Mausstamm generiert. Dieses Modell wurde gewählt, um die spezifische Wirkung der α1AMPK in Monozyten/Makrophagen sowie Neutrophilen im hoch-Dosis Angiotensin II Model zu untersuchen. Die Daten des vorliegenden Forschungsprojektes weisen erstmals darauf hin, dass myelomonozytär exprimiertes α1AMPK in der Entstehung der Endotheldysfunktion im Model des Angiotensin II induzierten oxidativen Stress eine vorherrschende Rolle spielt. Nur das Fehlen des myelomonozytären α1AMPK führt nach der Angiotensin II Behandlung zu einer deutlich verstärkten Endotheldysfunktion, was unter anderem auf die signifikant gesteigerte ROS Produktion zurückzuführen war. Im gleichen Modell konnte auch der Zusammenhang mit der vaskulären Inflammation dargestellt werden. Fehlt α1AMPK in myelomonozytären Zellen, so führt die Angiotensin II Behandlung zu einer signifikant verstärkten Inflammationsantwort. Es konnten vor allem neue mechanistische Erkenntnisse der α1AMPK in o.g. Immunzellen herausgearbeitet werden. Das Fehlen der α1AMPK verändert die Makrophagen im Organismus zu einem pro-entzündlichen Phänotyp, welches mit der vermehrten Sekretion von entzündungsfördernden Mediatoren (IFN-γ, TNF-α, i-NOS sowie IL-6) einhergeht. Zusätzlich konnte aufgeklärt werden, dass es durch eine gesteigerte Expression von CCR2 sowie des AGTR1 zu der übermäßigen Infiltration von Makrophagen durch die α1AMPK Deletion kommt. Durch Verwendung eines spezifischen CCR2 Antikörpers war die Einwanderung dieser Zellen in die Gefäßwand durch Angiotensin II reversibel. Zusammengefasst wurde in dem Projekt die Wechselwirkung von Metabolismus in Immunzellen und dessen relevante Funktionalität bei der Angiotensin II induzierten endothelialen Dysfunktion wissenschaftlich dargestellt. Insgesamt kann das vorliegende Projekt als erfolgreich betrachtet werden, da die Erkenntnisse die vaskuläre Funktion von α1AMPK besser definieren und neben der entstandenen Publikationen möglicherweise auch in neue Therapieansätze oder auch Präventionsmaßnahmen einfließen können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- alpha1AMPK deletion in myelomonocytic cells induces a pro-inflammatory phenotype and enhances angiotensin II-induced vascular dysfunction. Cardiovasc Res. 2018;114:1883-1893
Jansen T, Kroller-Schon S, Schonfelder T, Foretz M, Viollet B, Daiber A, Oelze M, Brandt M, Steven S, Kvandova M, Kalinovic S, Lagrange J, Keaney JF, Jr., Munzel T, Wenzel P, Schulz E
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/cvr/cvy172) - A sequential interferon gamma directed chemotactic cellular immune response determines survival and cardiac function post-myocardial infarction. Cardiovasc Res 2019;115:1907-1917
Finger S, Knorr M, Molitor M, Schuler R, Garlapati V, Waisman A, Brandt M, Munzel T, Bopp T, Kossmann S, Karbach S, Wenzel P
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/cvr/cvz092) - Monocytes as immune targets in arterial hypertension. Br J Pharmacol. 2019;176:1966-1977
Wenzel P
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/bph.14389) - Angiotensin II Infusion Leads to Aortic Dissection in LRP8 Deficient Mice. Int J Mol Sci. 2020 Jul 12;21(14):4916
Lagrange J, Finger S, Kossmann S, Garlapati V, Ruf W, Wenzel P
(Siehe online unter https://doi.org/10.3390/ijms21144916) - Endothelial GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) Receptor Mediates Cardiovascular Protection by Liraglutide In Mice With Experimental Arterial Hypertension. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40:145-158
Helmstadter J, Frenis K, Filippou K, Grill A, Dib M, Kalinovic S, Pawelke F, Kus K, Kroller- Schon S, Oelze M, Chlopicki S, Schuppan D, Wenzel P, Ruf W, Drucker DJ, Munzel T, Daiber A, Steven S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/atv.0000615456.97862.30) - Stabilization of Perivascular Mast Cells by Endothelial CNP (C-Type Natriuretic Peptide). Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020 Mar;40(3):682-696
Chen W, Werner F, Illerhaus A, Knopp T, Volker K, Potapenko T, Hofmann U, Frantz S, Baba HA, Rosch M, Zernecke A, Karbach S, Wenzel P, Kuhn M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/atvbaha.119.313702) - When Big Eaters stop feasting: Loss of metabolic control in macrophages exacerbates hypertension in obesity. Cardiovasc Res. 2020 Apr 16
Schäfer K, Wenzel P
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa103) - Nox2+ myeloid cells drive vascular inflammation and endothelial dysfunction in heart failure after myocardial infarction via angiotensin II receptor type 1. Cardiovasc Res 2021;117:162-177
Molitor M, Rudi WS, Garlapati V, Finger S, Schuler R, Kossmann S, Lagrange J, Nguyen TS, Wild J, Knopp T, Karbach SH, Knorr M, Ruf W, Munzel T, Wenzel P
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa042)
