Modulation des zellulären Fettsäuremetabolismus bei intestinalen Infektionen und Entzündungsreaktionen

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Lochner
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 312920793

Der gezielte Eingriff in den zellulären Stoffwechsels von Immunzellen ist ein vielversprechender neuer Ansatz zur Manipulation von Immunantworten. In einer Arbeit aus unserem Labor konnten wir kürzlich zeigen, dass die intrazelluläre de novo Fettstoffsäuresynthese einen wichtigen metabolischen Kontrollmechanismus für die wechselseitige Entstehung von Th17 und regulatorischen T(reg) Zellen darstellt. Der Darm ist das Organ, in dem mit großem Abstand die meisten Treg und Th17 Zellen induziert werden. Die optimale Regulation der Th17/Treg Balance ist ausschlaggebend für eine normale Homöostase im Darm, die Abwehr von pathogenen Erregern sowie dem Schutz vor schädlichen Entzündungsreaktionen. Ziel dieses Vorhaben ist es, den Einfluss der beiden Hauptprozesse des zellulären Fettstoffwechsels, der Fettsäuresynthese und der Fettsäure Oxidation, auf spezifische Immunreaktionen im Darm unter in vivo Bedingungen zu untersuchen. Dazu werden wir etablierte und neugenerierte Mausmodelle verwenden die es erlauben, die Schlüsselenzyme der Fettsäuresynthese und Oxidation in T-Zellen, Darmepithelzellen sowie darmspezifischen Innate Lymphoid Cells, auszuschalten. Dieser genetische Ansatz ermöglicht es uns, die Rolle des zellulären Fettmetabolismus im Darm unter infektiösen und entzündlichen Bedingungen in vivo studieren. Zudem werden wir die molekularen und metabolischen Mechanismen untersuchen, mit denen der Fettstoffwechsel die Funktion der Immun- und Epithelzellen beeinflusst. Mit Hilfe spezifischer Inhibitoren werden wir die Auswirkung der pharmakologischen Inhibierung der Fettstoffwechselwege in darmspezifischen Mausmodellen sowie an humanen intestinalen T-Zellen analysieren. Neben den zu erwartenden konzeptionellen Fortschritten auf dem Gebiet des Immunmetabolismus könnten unsere Ergebnisse damit auch einen wichtigen Beitrag zu Entwicklung von therapeutischen Ansätzen zur Behandlung von Darmassoziierten Infektionen und entzündlichen Erkrankungen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen