Functional consequences of the degeneration of the locus coeruleus-norepinephrine-system in Alzheimer's disease
Human Cognitive and Systems Neuroscience
Final Report Abstract
In einer zweiteiligen Studie sollten Auswirkungen der bekannten Degeneration des Locus-coeruleus basierten Noradrenalin (NA)-Systems bei der Alzheimer-Krankheit (AD) auf physiologische Parameter (BOLD-Antwort in der funktionellen MRT, evozierte Potentiale im EEG, Pupillenweite) bei einfachen Aufmerksamkeitsaufgaben (Oddball-Paradigma, Attentional Blink-Paradigma) untersucht werden. Im ersten Teil der Studie wurde eine Gruppe von Probanden mit Biomarker-gesicherter AD mit einer Vergleichsgruppe gesunder Kontrollprobanden hinsichtlich dieser Parameter verglichen. Im zweiten Teil der Studie wurde geprüft, ob eventuelle Unterschiede zwischen AD und KG in einer unabhängigen Stickprobe gesunder Kontrollprobanden durch eine Pharmakomanipulation des NA-Systems mit dem zentralnervös wirksamen Beta-Adreno-Antagonisten Propranolol replizierbar sind. Für den Studienteil 1 wurden insgesamt 24 AD- und 27 KG-Probanden (Pbn) rekrutiert. Aufgrund von Drop-outs, fehlenden Daten und eines unperfekten Altersmatchings der Pbn wurden schließlich Daten von je 15 Pbn jeder Gruppe ausgewertet. Hierbei konnte u.a. gezeigt werden, dass: - Die Degeneration des LC in strukturellen MRT Aufnahmen bei AD-Pbn nachgewiesen werden konnte. - Eine Minderaktivierung des ventralen Aufmerksamkeitsnetzwerkes (VAN) gemessen an der BOLD-Antwort bei der Detektion seltener, handlungsrelevanter Stimuli im Oddball- Paradigma bei AD-Pbn gegenüber KG-Pbn besteht. - Es hypothesenkonforme Veränderungen in der AD-Gruppe in den übrigen physiologischen Parametern (EEG, Pupillometrie) bei der Oddball-Aufgabe gibt, deren vollständige Analyse noch aussteht. - Die Attentional Blink-Aufgabe in der Durchführung und der Analyse zu komplex ist, um konsistente Differenzen zwischen den Gruppen nachzuweisen. Für den Studienteil 2 wurden 35 Pbn rekrutiert, von denen 23 in die Auswertung einbezogen werden konnten. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Gabe von Propranolol ebenfalls eine Reduktion des BOLD-Signals im VAN bewirkt. In der Summe konnte eine hypothesenkonforme Minderaktivierung des VAN in einer einfachen Signalentdeckungsaufgabe (Oddball-Paradigma) bei AD-Patienten nachgewiesen werden. Die Replizierbarkeit dieser Veränderung durch eine Pharmakomanipulation des NA-Systems mit Propranolol stellt einen starken Hinweis darauf dar, dass diese Veränderungen Korrelate einer NA-Defizienz sind. Somit identifiziert die Studie erstmalig einen physiologischen Parameter, der einen Biomarker in der AD-Diagnostik darstellen kann und möglicherweise einen Ansatzpunkt für pharmakotherapeutische Ansätze darstellt.
Publications
- Locus coeruleus imaging as a biomarker for noradrenergic dysfunction in neurodegenerative diseases. Brain. 2019 Sep 1;142(9):2558-2571
Betts MJ, Kirilina E, Otaduy MCG, et al.
(See online at https://doi.org/10.1093/brain/awz193)
