Radiobiologische und histologische Hypoxie humaner Plattenepithelkarzinome in Nacktmäusen und deren Relevanz für die fraktionierte Strahlentherapie
Final Report Abstract
Während des Berichtszeitraums wurden neun verschiedene menschliche Plattenepithelkarzinome mit unterschiedlichem Hypoxiegehalt in Nacktmäusen untersucht. Ziel der Arbeiten war, den Effekt einer zielgerichteten therapeutischen Intervention mit dem hypoxic cell sensitizer Nimorazol zur Verringerung des negativen Einflusses des Tumorhypoxie auf die lokalen Tumorkontrolle nach simultaner Radiochemotherapie und parallel hierzu den prädiktiven Wert von Parametern des Tumormikromilieus zu untersuchen. Insgesamt erhielten 1700 Tiere eine 6-wöchige simultane Radiochemotherapie mit 30 Fraktionen und wöchentlicher Cisplatingabe (Kontrollarm). In den Experimentalarmen wurde entweder aber der ersten Fraktion oder ab der 10. Fraktion täglich vor der Bestrahlung Nimorazol appliziert. Bei insgesamt drei der Tumormodelle wurden unterschiedliche Strahlendosen eingesetzt, dabei bei zwei Modellen kontinuierlich für allen 30 Fraktionen, um komplette Dosiseffektkurven für die Tumorkontrolle zu erstellen, und bei einem Modell nach 10 Fraktionen zur präklinischen Simulation eines anhand der residuellen Hypoxie nach zwei Wochen stratifizierten Strahlendosis-Eskalationsprotokolls mit und ohne Nimorazol. In allen Experimenten wurden die Tumoren im Anschluss an die Therapie bis zu sieben Monaten nachbeobachtet, um die dauerhafte lokale Tumorkontrolle zu erfassen. Weitere 500 Tumoren wurden verwendet, um quantitativ funktionelle Daten zur histologischen Untersuchung des Tumormikromilieus zu bestimmen sowie zur Materialgewinnung für Biomarkeruntersuchungen mittels spezifischer Hypoxie-Gensets. Die Ergebnisse zeigen erstmalig, dass Nimorazol die lokale Tumorkontrolle auch bei einer Radiochemotherapie signifikant um 16 bis 32 % verbessern kann. Gleichzeitig ist dieser Effekt zwischen den unterschiedlichen Tumormodellen heterogen. Unerwarteterweise sprachen Tumoren besonders dann auf die Nimorazolgabe an, wenn sie strahlenresistent waren und nach den ersten 10 Bestrahlungs-Fraktionen eine signifikante Reduktion des hypoxischen Volumens gegenüber dem prätherapeutischen hypoxischen Volumen aufwiesen. Eine Veränderung weiterer Parameter des Tumormikromilieus (Gefäßdichte, Perfusion) hatte keinen Einfluss auf den Behandlungserfolg. Außerdem zeigen die Ergebnisse zur Strahlendosiseskalation, dass durch eine Steigerung der Gesamtdosis um 15% sowohl ohne als auch mit Nimorazol eine signifikante Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle erreichbar ist. Der Effekt der Nimorazolgabe entsprach dabei in diesem Tumormodell dem Effekt der 15% Dosissteigerung. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass die Änderung des hypoxischen Volumens während den ersten 10 Bestrahlungs-Fraktionen einen prädiktiven Wert für eine kombinierte Radiochemotherapie mit Nimorazol besitzt. Zusammen mit den Daten der vorangehenden Förderzeiträume sowie den Ergebnissen einer parallel durchgeführten klinischen Studie zum prognostischen Wert des FMISO PET vor und während fraktionierter Radiochemotherapie stellen die Ergebnisse, die in diesem Förderzeitraum erzielt wurden, eine wesentliche Grundlage für eine derzeit im Genehmigungsprozess befindliche multizentrische randomisierte Phase II Strahlendosis-Eskalationsstudie für Patienten mit inoperablen HPV negativen Kopf-Hals-Tumoren dar, die in der MISO PET Untersuchung in der zweiten Bestrahlungswoche weiterhin eine signifikante Tumorhypoxie aufweisen. In einem nächsten Schritt sollen die Ergebnisse zur Gabe von Nimorazol in initial hypoxischen aber gut reoxygenierenden Tumoren zur Planung einer prospektiv explorativen klinischen PET Studie bei Patienten mit kombinierter Radiochemotherapie und zusätzlicher Nimorazolgabe genutzt werden.
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