Herkunft und Funktion von membranständigen Glucocorticoidrezeptoren humaner Immunzellen

Für einige schnelle Glucocorticoidwirkungen wird vermutet, dass sie durch membranständige Glucocorticoidrezeptoren (mGCR) vermittelt werden. Wir haben in unserem Vorläuferprojekt erstmals die physiologische Existenz von mGCR auf Monozyten und B-Zellen von gesunden Spendern nachgewiesen. Wir konnten ebenfalls zeigen, dass eine in vitro-Immunstimulation mit Lipopolysacchariden zu einem deutlichen Anstieg des Anteils mGCR-positiver Monozyten führt. Diese Beobachtung erwies sich als klinisch bedeutsam. So korrelierte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis die mGCR-Expressionsfrequenz bei Monozyten mit der Krankheitsaktivität. Patienten mit SLE zeigten einen Zusammenhang zwischen mGCR-Expressionsfrequenz auf Monozyten und Glucocorticoid- Behandlung und auch bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis konnte eine erhöhte mGCR-Expressionsfrequenz im Vergleich zu Gesunden nachgewiesen werden.Wir wollen uns nun den Fragen der Herkunft und funktionellen Relevanz der identifizierten mGCR stellen. Wir werden mittels RNAi-Technologie systematisch überprüfen, ob es sich bei dem mGCR um eine Splice-Variante des cGCR (Ein-Gen-Hypothese) handelt. Ein zweiter Schwerpunkt des Projekts ist die Beantwortung der Frage, ob die mGCR funktionell aktiv sind. Mittels Kinom- und Genexpressionsanalysen wollen wir untersuchen, ob bzw. welche Effekte auf humane Monozyten durch exclusive Bindung von Glucocorticoidmolekülen an die mGCR ausgelöst werden.

DFG-Verfahren Sachbeihilfen