Analyse von kombinatorischen Leukämogene Effekten von angeborenen ELANE und erworbenen CSF3R/RUNX1 Genmutationen in kongenitale Neutropenie im Humanisierten NSG Maus-Modell

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Julia Skokowa, Ph.D.; Professor Dr. Karl Welte
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 290677262

Eine kongenitale angeborene Neutropenie (CN) ist ein prä-leukämisches Syndrom. Das Risiko, eine Leukämie zu entwickeln, liegt bei ca. 20 %. Wir haben vor kurzem gezeigt, dass die Mehrzahl der CN-Patienten, die eine Leukämie entwickelt haben, kooperative Mutationen in den CSF3R- und RUNX1-Genen aufweisen. Zahlreiche Untersuchungen in vivo und in vitro im Mausmodell zeigen jedoch, dass Mutationen im CSF3R-Gen alleine keine Leukämie verursachen können. Wir vermuten, dass zusätzliche Leukämie-assoziierte Mutationen im RUNX1-Gen in Kombination mit angeborener Mutation im ELANE-Gen in der Leukämie-Entstehung bei CN Patienten eine wichtige Rolle spielen. Wir haben vor kurzem entdeckt, dass eine bestimmte angeborene Mutation im ELANE-Gen (p. C151Y) in mehr als 25 % von CN/AML-Patienten vorhanden ist. Interessanterweise zeigen die Gen-Expressionsanalysen von hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) von CN/AML-Patienten mit angeborener ELANE-Mutation p. C151Y und erworbenen CSF3R-Mutationen nach dem Erwerb von RUNX1-Mutationen eine Signatur sehr unreifer Progenitorzellen. Basierend auf diesen Daten vermuten wir, dass die Ko-Existenz von RUNX1 und CSF3R-Mutationen auf einem pathologischen Background aufgrund angeborener ELANE-Mutation, besonders p. C151Y Mutation, zu einer Vermehrung sehr unreifer hämatopoetischer Progenitorzellen führen kann, die eine starke Proliferation und eine gestörte myeloische Differenzierung aufweisen. Wir haben die Hypothese, dass dies die Leukämieentwicklung verursacht. Im beantragten Forschungsvorhaben möchten wir nun die Effekte der angeborenen CN-spezifischen ELANE-Mutationen in Kombination mit den erworbenen CSF3R und RUNX1-Mutationen auf die Leukämogenität der HSC in einem humanisierten Maus-Modell in vivo untersuchen. Wir beabsichtigen, die Bedeutung des zeitlichen Auftretens von RUNX1 und CSF3R-Mutationen und die Rolle von erworbener ELANE-C151Y-Mutation in leukämogener Transformation von HSCs zu untersuchen. Wir haben auch vor, die intrazellulären Signaltransduktionswege zu untersuchen, die in der Leukämogenese eine Rolle spielen. Die Ergebnisse dieses Forschungsprojektes werden die Entwicklung neuer Therapieansätze zur Verhinderung der Leukämieentwicklung oder zur Leukämie-Behandlung ermöglichen

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Jadwiga Jablonska-Koch