Regulation und funktionelle Bedeutung myokardialer Uncoupling Proteine (UCPs) unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen
Final Report Abstract
Es wird angenommen, dass ein eingeschränkter Energiemetabolismus im Herzen eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der Herzinsuffizienz spielt. Zahlreiche Studien haben auf eine Bedeutung von UCP3 für den kardialen Energiemetabolismus und Funktion hingedeutet. Für die Rolle des Uncoupling Protein 3 (UCP3) wird angenommen, dass die Effizienz der Energieproduktion beeinflusst, indem es die mitochondriale Respiration von der ATP-Synthese entkoppelt und dadurch die Organfunktion beeinträchtigt. Zur Erforschung der Bedeutung von UCP3 für die kardiale Funktion und Energiemetabolismus wurde erstmalig ein genetischer Ansatz durch Verwendung der UCP3-KO Maus gewählt. Im Rahmen des Forschungsprojektes wurde die Hypothese untersucht, ob die vermehrt gekoppelten Mitochondrien durch UCP3-Depletion die Energieproduktion steigert und dadurch die Herzfunktion verstärkt. Die Herzen von Wild-Typ (WT) und UCP3-KO Mäusen wurden entnommen und im Langendorff-Modus perfundiert. Der Energiemetabolismus wurde mittels 31P-NMR-Spektroskopie in Echtzeit gemessen. Die basale linksventrikuläre Funktion und Energetik waren nicht unterschiedlich zwischen den Genotypen. Zur Steigerung des kardialen Energiebedarfs wurde erhöhte Belastungsbedingungen und eine vermehrte Aktivierung von UCP3 (indirekte Steigerung der Superoxid-Konzentrationen) induziert, die bei Herzen von UCP3-KO Mäusen eine bessere Energetik und Funktion induzieren sollte. Wider Erwarten konnten selbst unter diesen Bedingungen kein Unterschied zwischen den WT und UCO3-KO Herzen gefunden werden. Möglicherweise müssen andere, weiterführende Pathologien induziert werden, um einen Unterschied hervorrufen zu können und dadurch auf eine Bedeutung von UCP3 für den kardialen Energiemetabolismus und Funktion schließen zu können. In einem weiteren Projekt wurde die Rolle des peroxisome proliferator activator receptor y coactivator-lß (PGC-1ß) anhand von genetisch manipulierten Mäusen mit einer reduzierten Koaktivator-Aktivität von PGC-1ß untersucht. Durch diese Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass PGC-1ß die Genexpression mitochondrialer Gene des Energiemetabolismus entscheidend reguliert und dadurch die mitochondriale Funktion in Lebergewebe und Skelettmuskel maßgeblich beeinflusst. Dies hat allerdings nur in der Leber einen Einfluss auf die Insulinsensitivität, nicht aber in Skelettmuskel.
Publications
- Hypomorphic Mutation of PGC-Iβ causes mitochondrial dysfunction and liver insulin resistance. Cell Metab. 2006; 4(6):453-64
Vienna CR, Huntgeburth M, Coppari R, Choi CS, Lin J, Krauss S, Barbatelli G, Tzameli I, Kim YB, Cinti S, Shulman GI, Spiegelman BM, Lowell BB
