Genetische Einflussfaktoren der Krankheitsausprägung beim X-chromosomal vererbten Dystonie-Parkinson-Syndrom

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Lars Bertram; Dr. Ana Westenberger
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289285036

Ein wichtiges, ungeklärtes Problem bei erblichen Dystonieformen, wie auch bei anderen neurogenetischen Erkrankungen, ist die Schwierigkeit, den Krankheitsverlauf von einzelnen Patienten vorherzusagen. Die zugrunde liegenden Faktoren von unterschiedlichen Krankheitsausprägungen aufzuklären, birgt ein hohes (Translations-)Potential. Allerdings gibt es von solchen Untersuchungen bisher nur wenige und sind sie durch geringe Fallzahlen, unterschiedliche Mutationen mit jeweils verschiedenen, potentiellen Effekten auf variablen genetischen und umweltbedingten Hintergründen und multizentrische Durchführung erschwert. Der vorliegende Antrag zielt darauf ab, Mechanismen aufzuklären, die die klinische Variabilität einer genetischen Form der Dystonie, des X-chromosomalen Dystonie-Parkinson-Syndroms (XDP, DYT3), erklären. XDP wird X-chromosomal-rezessiv vererbt; die krankheitsverursachende genetische Veränderung besitzt eine hohe Penetranz und ist durch eine Gründer-Mutation auf die philippinische Bevölkerung konzentriert. Das klinische Erscheinungsbild von XDP, welches durch das Überlappen zweier Phänotypen (Dystonie und Parkinson) gekennzeichnet ist, zeigt zusätzlich eine hohe Variabilität in der Symptomausprägung, beim Krankheitsbeginn und Ort des Auftretens. Da alle männlichen Patienten dieselbe Krankheitsursache teilen und die meisten Patienten auf einer sowohl genetisch als auch geographisch isolierten Insel leben, können diese aus genetischer Sicht als "eine große Familie" angesehen werden und als ein einzigartiges Modell zur Untersuchung von genetischen Faktoren von Krankheitsausprägungen dienen. Hauptziel des vorliegenden Antrages ist es, genetische Faktoren zu identifizieren, welche den Krankheitsbeginn von XDP, das Erstsymptom, die erste von Dystonie betroffene Körperregion, die zu Beginn vorhandenen Parkinson-Symptome und die Zeit zur Generalisierung der Dystonie, modifizieren. In einer deutsch-philippinischen Zusammenarbeit haben die Antragsteller DNA-Proben von über 800 gut charakterisierten XDP-Patienten gesammelt, die in eine genomweite Assoziationsstudie eingeschlossen werden (Ziel 1). Als logische Fortsetzung des erstens Zieles werden in Ziel 2 multimodale funktionelle in-silico und in-vitro Folgeuntersuchungen der wichtigsten Ergebnisse durchgeführt: i) Auswahl und Einstufung der SNPs mit der höchsten Assoziation, ii) Feinkartierung von bestätigten, XDP-modifizierenden Varianten, iii) In-silico-Erstellung von Modellen für mögliche Effekte auf die Gen- bzw. Proteinexpression und die Proteinfunktion von nichtkodierenden oder nicht-synonymen Kandidatenvarianten, sowie iv) Experimentelle Überprüfung der prognostizierten funktionellen Effekte aus den vorangegangenen in-silico Modellen. Wir erwarten wichtige Erkenntnisse über modifizierende Faktoren der Genexpression vom XDP, die möglicherweise auch auf andere Formen der Dystonie und des Parkinson-Syndroms übertragen werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen