Regulation der Differenzierung und Funktion von Skelettmuskelzellen durch den Adenosin A2B Rezeptor

• Antragsteller: Dr. Thorsten Gnad
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289107305

Adipositas hat in den letzten Jahren epidemische Ausmasse angenommen und stellt eine große medizinische Herausforderung dar. Adipositas ist häufig assoziiert mit Typ 2 Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen. Bisherige Adipositastherapien sind meist nur mäßig erfolgreich, daher ist der Bedarf an innovativen Behandlungsstrategien groß. Man unterscheidet zwei Arten von Fett: weisses und braunes Fett. Braunes Fettgewebe ist spezialisiert auf die Verbrennung von Energie und erzeugt zitterfreie Wärme. Braunes Fettgewebe hat daher eine wichtige Funktion in Neugeborenen und schützt nach der Geburt vor Auskühlung. Seit kurzem weiß man, dass auch erwachsene Menschen metabolisch aktives braunes Fettgewebe besitzen wodurch es ein mögliches Zielorgan für die Entwicklung einer effektiven Anti-Adipositas Therapie ist. Braunes Fettgewebe ist stark innerviert von sympathischen Nerven und wird durch Noradrenalin via beta-adrenerge Rezeptoren aktiviert. Darüber hinaus gibt es auch sogenannte beige Fettzellen, die inmitten von weißen Fettdepots lokalisiert sind und Merkmale von braunen Fettzellen haben. Die Zunahme von beigen Zellen, das sogenannte bräunen von weißem Fett, führt in Mausmodellen zu erhöhten Energieverbauch. Therapien zur Aktivierung von braunen und beigen Fettzellen durch beta-adrenerge Agonisten sind aufgrund von kardiovaskulären Nebenwirkungen problematisch. Daher ist es notwendig, alternative Strategien zur Aktivierung von braunem Fett zu entwickeln. Wir konnten kürzlich zeigen, dass Adenosin ein alternativer physiologischer Aktivator von humanen und murinen braunen Fettzellen ist. Diese Befunde waren unerwartet da bisher postuliert wurde, dass Adenosin braunes Fett hemmt. Extrazelluläres Adenosin signalisiert über vier G-Protein-gekoppelt Rezeptoren: A2A und A2B signalisieren via Gs während A1 und A3 Gi gekoppelt sind. Mit diesem Antrag soll unsere bisherige Arbeit vertieft und die Rolle des Adenosin A2B Rezeptors in humanen und murinen braunen Fettzellen sowie beigen Adipozyten untersucht werden. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass A2B stark von braunen Fettzellen exprimiert wird; es ist aber unklar, welche Funktion dieser Rezeptor in braunen Fettzellen hat. Erste Experimente zeigen, dass braune Adipozyten durch spezifische A2B Agonisten aktiviert werden können, so dass A2B eine wichtige Rolle bei der physiologischen Aktivierung von braunem Fettgewebe spielen könnte. Innerhalb dieses Projektantrages soll mit pharmakologischen sowie genetischen Mitteln die Rolle von A2B für die Differenzierung und Aktivierung von braunen Fettzellen herausgearbeitet werden. Darüber hinaus soll gezeigt werden, ob durch Aktivierung des A2B Rezeptors weiße Fettzellen von Mensch und Maus aktiviert und gebräunt werden können. Weiterhin soll untersucht werden ob A2B Rezeptoren Heterodimere mit A2A Rezeptoren in braunen Adipozyten bilden und ob die Bildung dieser Heterodimere eine Voraussetzung für die Adenosin-vermittelte Aktivierung von braunen Fettzellen ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen