Function of RNase Inhibitor 1 in the pathogenesis of systemic autoimmunity

• Applicant: Dr. Barbara Kind
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine ; Human Genetics ; Immunology
• Term: from 2016 to 2021
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 287870170

• Final Report Year: 2022

Final Report Abstract

Mithilfe des vorliegenden Projektes konnten wir die erste monogene Form des SLE identifizieren, die auf eine Mutation in einer Schlüsselkomponente des TLR-abhängigen Nukleinsäure Sensing Pathways - dem Protein UNC93B1 - zurück zu führen ist. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass seltene Varianten des UNC93B1 zum Risiko für einen komplexen SLE beitragen, wobei wir hier gleichzeitig eine neue symptomatische Langzeittherapie (momentan noch im off label use) präsentieren können. Alternative - z.B. direkt gegen TLR7 gerichtete - Therapien befinden sich zurzeit in Untersuchungen im Tiermodell. Wir konnten unserem langfristigen Ziel - grundlegende AGS-verursache Mechanismen besser zu verstehen - gerecht werden. Darüber hinaus können wir die Langzeitbeobachtung einer neuen Therapie gegen SLE präsentieren und konnten daraus wichtige Daten zu Wirkungen und Nebenwirkungen sowie das klinische Monitoring des JAK-Inhibitors Ruxolitinib (Jakavi) bei pädiatrischen Patienten gewinnen. Dies ist fächerübergreifend von großem Interesse für Pädiater, Immunologen und Rheumatologen. Initialer Gegenstand des DFG-Antrages war der RNase Inhibitors 1 (RNH1) und dessen Rolle bei der Entstehung von Autoimmunität. RNH1 spielt eine entscheidende Rolle während der Hämatopoese und ist in Erythrozyten sehr stark exprimiert. Mutationen im RNH1 sind in Mäusen frühembyonal letal, was zu unseren Beobachtungen im knockdown-Modell primärer humaner Fibroblasten passt. Ein knockdown von RNH1 führt im Zellkulturmodell zum Phänotyp der Seneszenz, so dass diese Zellen dann nicht weiter verwendbar sind. Aufgrund dieser methodischen Probleme im Projekt und der der Tatsache, dass die dem Projekt zugrundeliegende Fragestellung durch die Arbeit zum Zusammenhang eines RNase H2-Funktionsverlustes und der Entstehung freier DNA in Zytoplasma bereits zufriedenstellend beantwortet worden war, entschieden wir uns, die Ausrichtung des Projektes anzupassen um der zentralen Fragestellung weiter folgen zu können.

Publications

• Role of RNH1 in the regulation of RNase H2 function. Pediatric Rheumatology Online Journal 2015 Vol. 13 Pages O3 - O3
  Barbara Kind, F. Schmidt, S. Kretschmer, A. Shevchenko and M. A. Lee-Kirsch
  
• Single Cell Gel Electrophoresis for the Detection of Genomic Ribonucleotides. Methods Mol Biol. 2018;1672:311-318
  Barbara Kind, Wolf C, Engel K, Rapp A, Cristina Cardoso M, Lee-Kirsch MA
  
• Therapeutic Approaches to Type I Interferonopathies. Curr Rheumatol Rep. 2018 Apr 20;20(6)
  Bienias M, Brück N, Griep C, Wolf C, Kretschmer S, Barbara Kind, Tüngler V, Berner R, Lee-Kirsch MA
  
• Hyperactivation of TLR signaling in a family with monogenic systemic lupus erythematosus. Annual API Meeting, May 17-19 2019
  Barbara Kind, Wolf, Christine, Bernbeck, Benedikt, Siepermann, Kathrin, Niehues, Tim, Lee-Kirsch, Min Ae
  
• Hyperactivation of TLR-signaling in a family with monogenic systemic lupus Erythematosus. Annual DGRh Meeting, September 4-7 2019
  Barbara Kind, Lara-Villacanas, Eusebia, Wolf, Christine, Bernbeck, Benedikt, Siepermann, Kathrin Julia, Niehues, Tim, Lee-Kirsch, Min Ae
  
• „Molekulare und genetische Zusammenhänge“, in „Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie“ (Hiort, Danne, Wabitsch Hrsg.) Springer Verlag 2020 ISBN 978-3-662-57309-9
  Angela Hübner, Barbara Kind, Katrin Köhler
  
• Systemic Lupus Erythematosus due to Gain-of-Function Mutation in UNC93B1
  Christine Wolf, Barbara Kind, Ee Lyn Lim, Gregor Dückers, Sarah Koss, Kerstin Engel, Eusebia Lara-Villacanas, Kathrin Siepermann, Tim Niehues, Carina C. de Oliveira Mann, Eicke Latz, Olivia Majer, Min Ae Lee-Kirsch