Die Rolle des RNase Inhibitors 1 für die Pathogenese der systemischen Autoimmunität

• Antragstellerin: Dr. Barbara Kind
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Humangenetik ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 287870170

Hereditäre Defekte des intrazellulären Nukleinsäure-Metabolismus können über eine Typ I-IFN-vermittelte Aktivierung des angeborenen Immunsystems zu systemischer Autoimmunität führen. Das phänotypische Spektrum von Mutationen in der DNase TREX1, der RNase H2, der dNTPase SAMHD1, dem RNA-editierenden Enzym ADAR1 und dem zytosolischen Sensor für doppelsträngige RNA IFIH1 umfasst kutane und systemische Formen des Lupus erythematodes sowie das Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS), das klinisch einer kongenitalen viralen Infektion ähnelt. Nukleinsäuren stellen Gefahrensignale ausgehend von Viren oder anderen Pathogenen dar, die von Sensoren des angeborenen Immunsystems erkannt werden. Sie entstehen aber auch als Intermediate physiologischer Stoffwechselprozesse wie der DNA-Replikation/Reparatur und der Transkription. Ihr Abbau und ihre Entsorgung erfordern eine strenge Regulation, um eine unangemessene Aktivierung von Gefahrensensoren zu vermeiden. Eine unzureichende Reparaturkapazität der RNase H2 führt zur Akkumulation von Ribonukleotiden in genomischer DNA sowie einer p53-abhängigen DNA-Schadensantwort. Die RNase H2 besitzt eine protektive Rolle für die Integrität des Genoms. Auf welche Weise eine Fehlfunktion der RNase H2 zu systemischer Autoimmunität führt, ist jedoch noch ungeklärt. Ziel dieses Projektes ist die Identifizierung der molekularen Mechanismen, die die Funktion der RNase H2 regulieren. Dabei soll besonders auf einen neu identifizierten Regulator, den RNase Inhibitor 1 (RNH1), eingegangen werden. Die erwarteten Ergebnisse sollen zu einem besseren Verständnis der Regulation der RNase H2 und der Pathogenese systemischer Autoimmunität beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Min Ae Lee-Kirsch