Pathomechanistische Rolle der Autophagie bei der Entwicklung von Lungenfibrose

• Antragstellerin: Poornima Mahavadi, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 286482838

Autophagie ist eine grundlegende Zellfunktion. Der Begriff Autophagie bedeutet übersetzt soviel wie selbst essen oder Selbstverdau. Seit mehreren Jahrzehnten ist die Autophagie als eine Anpassung an Nährstoffmangel/Hunger und als ein bedeutender Signalweg für den Umsatz von langlebigen Proteinen bekannt, durch den die zelluläre Homöostase erhalten wird. Autophagie spielt eine Rolle bei der Pathogenese vieler verheerender Erkrankungen wie Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson, sowie Lungenerkrankungen wie COPD und Zystischer Fibrose. Die Regulation der Autophagie bei der Lungenfibrose stellt ein aufstrebendes Forschungsgebiet dar. Die Schädigung von alveolären Typ II Zellen stellt bei der Lungenfibrose bekanntermaßen einen bedeutenden pathologischen Vorgang dar. Unsere vorläufigen Ergebnisse deuten auf eine Dysregulation der Autophagie in den alveolarepithelialen Zellen in verschiedenen Formen der Lungenfibrose hin. Dies schließt Mausmodelle der Amiodaron- und Bleomycin- induzierten Lungenfibrose, der Hermansky-Pudlak-Syndrom assoziierten Lungenfibrose und der Idiopathischen Pulmonalen Fibrose ein. Daher beabsichtigen wir im Rahmen dieses Projektantrages: 1.) den Autophagie-Signalweg im Detail zu analysieren, indem wir die Regulation bekannter Autophagie-verwandter Proteine in verschiedenen Formen der Lungenfibrose untersuchen; 2.) Untersuchungen zum Schicksal der Zellen nach experimentellem loss of function (Verwendung von Knockout-Mäusen und Durchführung von Gen-Knockdown Experimenten) oder gain of function (durch Überexpressions-Versuche) von bestimmten mit der Autophagie in Verbindung stehenden Genen durchzuführen. Hierdurch sollen die bedeutendsten und für den Krankheitsverlauf entscheidendsten Gene identifiziert werden; 3.) die Rolle der Autophagie in Hinsicht auf die sekretorische Funktion der Alveolarepithelzellen zu untersuchen, um die noch unbekannten grundlegenden Aufgaben des Autophagie-Signalpfades in sekretorischen Zellen aufzudecken, was dazu beitragen wird die Mechanismen hinter der Dysregulation der Autophagie bei Lungenfibrosen zu verstehen. Zusammenfassend werden diese Untersuchungen wesentlich zum Verständnis der Wichtigkeit der Autophagie in der pathologischen Ereigniskette bei der Entstehung der Lungenfibrose beitragen und könnten helfen neue therapeutische Angriffspunkte sowohl für die IPF als auch für die Amiodaron- induzierten Lungenfibrose zu finden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen