Untersuchungen zur Rolle der mitochondrialen Aspartyl-tRNA-Synthetase (DARS2) in neurodegenerativen Erkrankungen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Aleksandra Trifunovic
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Evolutionäre Zell- und Entwicklungsbiologie der Tiere ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 286141147

Mitochondriale Dysfunktionen sind ein zentraler Aspekt vieler neurodegenerativer Erkrankungen. Da die Prävalenz dieser Erkrankungen in unserer alternden Bevölkerung kontinuierlich zunimmt, ist es von großer Wichtigkeit zu verstehen, welchen Einfluss die Mitochondrien auf den Funktionsverlust der Neuronen haben. In jüngster Zeit wurde LBSL, eine autosomal rezessiv vererbte Leukoenzephalopathie mit Hirnstamm und Rückenmarksbeteiligung und Laktaterhöhung zu der großen Gruppe mitochondrialer Erkrankungen hinzugefügt. Die Krankheit zeichnet sich durch eine langsam fortschreitende zerebrale Ataxie, spastischen Lähmungen und Dorsalsäulen-Dysfunktion aus und wird durch Mutationen im Dars2 Gen verursacht, welches eine mitochondriale Aspartyl tRNA Sythetase kodiert. Obwohl sämtliche Mutationen verschiedener mitochondrialer tRNA Synthetasen primär eine Dysfunktion der mitochondrialen Proteinsynthese verursachen, weisen sie als Besonderheit eine weitgestreute Ausprägung der Symptome in unterschiedlichen Geweben auf. Mit dem hier vorgestellten Projekt sollen mittels innovativer und neuer Zell-und Tiermodelle die Mechanismen der Neurodegeneration, welche durch Mutationen im Dars2-Gen hervorgerufen werden, identifiziert werden, um so Erkenntnisse über die gewebespezifische Ausprägung mitochondrialer Erkrankungen zu erlangen.Dabei sollen folgende Fragestellungen behandelt werden:(i) Wodurch zeichnet sich die zelluläre und gewebespezifische Pathogenese des Dars2 Verlusts in Vorderhirn Neuronen und Neuronen der weißen Gehirnsubstanz aus?(ii) Was sind die Mechanismen, durch welche eine Dars2 Defizienz die Leistungsfähigkeit der Mitochondrien beeinflusst?(iii) Was ist die Grundlage für die besondere Empfindlichkeit von Neuronen gegenüber spezifischen Krankheit assoziierten Dars2 Mutationen?Für die Beantwortung der Fragen soll ein bereits vorhandenes Mausmodell genutzt werden, bei dem Dars2 speziell in Vorderhirn Neuronen und Neuronen der weißen Gehirnsubstanz deletiert wurde. Zudem soll die in Patienten am häufigsten vorkommende Dars2 Mutation in verschiedene neuronale, neurale und nicht-neurale Zelllinien eingeführt werden, um so deren Einfluss auf mitochondriale und zelluläre Funktionen untersucht zu können. Darüberhinaus soll die neuartige CRISPR/Cas9 Technologie benutzt werden, um ein Mausmodell mit dieser am häufigsten vorkommenden Patienten-Dars2-Mutation zu generieren, um so ein dem Patienten höchst ähnliches Modellsystem analysieren zu können.Wir sind davon überzeugt, dass unser integrativer Ansatz, welcher neue Tiermodellsysteme mit der Analyse verschiedener Säugerzellen kombiniert, einen außerordentlich wichtigen Beitrag für das Verständnis von Mitochondrien und deren Rolle in neurodegenerativen Erkrankungen leistet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen