Entwicklung peptoidbasierter Histon-Deacetylase-Inhibitoren mit antiplasmodialer Aktivität gegen mehrere parasitäre Entwicklungsstadien

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Finn Kristian Hansen; Dr. Jana Held
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 285846829

Malaria gehört weiterhin zu den gefährlichsten Erkrankungen in tropischen und subtropischen Regionen der Welt. Fast alle der zurzeit gegen Malaria zugelassenen Arzneistoffe zeichnen sich primär durch ihre blutschizontozide Wirkung aus. Um das Ziel der Eradikation der Malaria zu erreichen, sind jedoch Arzneistoffe erforderlich, die zusätzlich Aktivität gegen Leberstadien und/oder Transmissionstadien (Gametozyten) besitzen. Im Rahmen dieses Projektes sollen neue antiplasmodiale Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDACi) entwickelt werden, die Aktivität gegen mehrere Entwicklungsstadien von Plasmodium spp. aufweisen.Histon-Deacetylasen (HDACs) sind wichtige Enzyme für die epigenetische Modulation der Genexpression. Bisher wurden fünf HDAC Isoformen in Plasmodium falciparum identifiziert. Für einige HDACi konnte bereits eine potente antiplasmodiale Aktivität nachgewiesen werden. Leider besitzen unselektive HDACi beziehungsweise Verbindungen mit einer Selektivität für HDACs der Klasse I häufig eine hohe Toxizität gegenüber humanen Zellen und weisen entsprechend eine niedrige bis mäßige Parasitenselektivität auf. Aus diesem Zusammenhang schließen wir unsere Arbeitshypothese, dass HDACi mit einer Selektivität für HDACs der Klasse II einen vielversprechenden Ausgangspunkt für die Entwicklung von Parasiten-selektiven HDACi darstellen. In der ersten Phase dieses Projekts konnten wir die Anwendbarkeit dieses Ansatzes bereits belegen. Ausgehend von peptoidbasierten selektiven humanen HDAC6 Inhibitoren gelang es uns, eine Reihe von antiplasmodialen HDACi mit einer potenten Aktivität gegen Chloroquin-sensitive und -resistente Stämme von P. falciparum sowie sehr guter Parasitenselektivität zu identifizieren. Ferner zeigten mehrere Verbindungen eine submikromolare Aktivität gegen Leberstadien.In der zweiten Projektphase planen wir die etablierten Struktur-Aktivitäts- und Struktur-Toxizitäts-Beziehungen zu nutzen, um diese vielversprechende Verbindungsklasse weiter zu optimieren. Die Zinkbindungsgruppe, die Linker-Region und die lipophile Kopfgruppe, welche die drei Hauptstrukturelemente von HDACi darstellen, sollen unabhängig voneinander variiert und die hergestellten Verbindungen anschließend auf ihre antiplasmodialen Eigenschaften getestet werden. Die aufkommende Resistenz von P. falciparum gegen Artemisinin-basierte Kombinationstherapien unterstreicht die dringende Notwendigkeit neuer Konzepte zur Bekämpfung der Arzneimittelresistenz. Wir werden daher prüfen, ob einer Artemisininresistenz durch eine Kombinationstherapie von Artemisininderivaten mit HDACi oder Dihydroartemisinin-HDACi Hybridverbindungen entgegengewirkt werden kann und dies an Artemisinin-resistenten P. falciparum Laborstämmen untersuchen. Die vielversprechendsten Verbindungen sollen anschließend ex vivo in P. falciparum Patientenisolaten sowie in vivo an P. berghei infizierten Mäusen untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartnerin: Professorin Elizabeth Winzeler, Ph.D.