Schaumzelldifferenzierung durch Aufnahme unterschiedlich modifizierter LDL-Formen
Final Report Abstract
Die Atherosklerose sowie ihre Folgeerkrankungen stellen die weltweit wichtigste Todesursache dar. Im Rahmen der Atherogenese wandern Monozyten in die Gefäßwand ein und differenzieren dort zu Makrophagen und Schaumzellen. Das bessere Verständnis der in diesem Differenzierungsprozess ablaufenden Veränderungen ermöglicht nicht nur ein besseres Verständnis der pathophysiologischen Vorgänge, sondern auch die Identifikation neuer Ansätze für Therapie und Prävention. Im vorliegenden Projekt wurde dieser Differenzierungsprozess mittels eines in vitro-Modells zur Schaumzelldifferenzierung aus humanen Monozyten in Gene-Chip-Analysen näher untersucht. Dabei zeigte sich, dass neben den zu erwartenden Genen (wie z.B. Scavenger-Rezeptoren) auch eine Reihe von Genen reguliert wurde, die bislang nicht mit der Schaumzelldifferenzierung in Verbindung gebracht worden sind. Hierzu zählen insbesondere Gene, welche mit Antigenpräsentation und Differenzierung hin zu dendritischen Zellen zusammenhängen. Auf Proteinebene konnten diese Ergebnisse zum Teil bestätigt werden. Der durch oxLDL induzierte Phänotyp konnte keinem der klassischen Polarisationsmuster (M1/M2) überzeugend zugeordnet werden, was der zunehmend akzeptierten Erkenntnis entspricht, dass Makrophagen (und eben auch daraus differenzierten Schaumzellen) eine heterogene und extrem plastische Zellpopulation darstellen. Am Beispiel des Enzyms Aldose-Reduktase wurde im Folgenden ein bislang unbekannter Mechanismus gezeigt, wie oxidiertes LDL synergistisch mit hohen Glukosespiegeln im Rahmen der Schaumzelldifferenzierung pro-inflammatorisch wirkt. Es konnten die molekularen Mechanismen der oxLDL-induzierten Zunahme von AR-Genexpression und -Aktivität dargestellt werden sowie deren Effekte hinsichtlich einer Zunahme des intrazellulären oxidativen Stress. Schließlich wurde die Expression von AR in Schaumzellen innerhalb atherosklerotischer Läsionen in humanen Koronarien wie auch im perikoronaren Fettgewebe demonstriert. Die Arbeiten leisten einen Beitrag zum besseren Verständnis der Schaumzelldifferenzierung und damit eines wesentlichen Prozesses im Rahmen der Atherogenese. Neben der Klärung pathophysiologischer Prozesse helfen sie, potentielle therapeutische Ansätze zu entwickeln, beispielsweise durch Studien zur pharmakologischen Hemmung der Aldose-Reduktase bei Diabetikern mit koronarer Herzerkrankung.
Publications
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