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Projekt
Bedeutung differentiell exprimierter microRNAs und ihrer Zielproteine in der Entstehung der Autoimmunmyokarditis im Mausmodell und in Patienten
Antragsteller
Professor Dr. Ziya Kaya; Professor Dr. Oliver J. Müller
Fachliche Zuordnung
Kardiologie, Angiologie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 284027736
Die Faktoren, die Patienten und Mäuse zur Entwicklung einer Autoimmunmyokarditis prädisponieren, sind noch unbekannt. So wurde gezeigt, dass manche Mausstämme (A/J und BALB/C) anfällig für die Induktion einer experimentellen Autoimmunmyokarditis sind und andere nicht (C57BL/6). In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass eine Regulation auf Ebene differentiell exprimierter microRNAs (miRs), hierbei eine zentrale Rolle spielen könnte. Ziel unseres Vorhabens ist deshalb durch ein besseres Verständnis der bei der Prädisposition für eine experimentelle Autoimmunmyokarditis beteiligten Mechanismen langfristig neue Therapieansätze auch für Patienten aufzuzeigen. Im Rahmen dieses Antrags soll aus diesem Grund zunächst die Rolle der im C57BL/6 Mausstamm hochregulierten miRs miR-34a-5p und miR-135a-5p beim Schutz vor der Induktion einer Autoimmunmyokarditis analysiert werden. Weiterhin soll untersucht werden, ob durch Hemmung dieser miRs die Resistenz gegen die Induktion einer Autoimmunmyokarditis in C57BL/6-Mäusen aufgehoben werden kann. Im Umkehrschluss soll untersucht werden, ob eine Überexpression dieser miRs im Herzen mittels AAV9-Vektoren die Mäuse des A/J- sowie BALB/C-Stammes vor der Entwicklung einer Autoimmunmyokarditis schützt. Außerdem soll die Rolle der Zielproteine dieser miRs, zu denen unter anderem das miR-34a-5p Zielprotein PNUTS zählt, bei der Disposition für eine Autoimmunmyokarditis charakterisiert werden. In einem weiteren Schritt soll untersucht werden, ob unterschiedliche miR-Expressionsprofile erklären können, warum Tiere innerhalb desselben Mausstammes trotz erfolgreicher TnI-Immunisierung eine Myokarditis bzw. keine Myokarditis entwickeln. Des Weiteren soll analysiert werden, ob die Applikation von Inhibitoren gegen die miRs miR-21a-5p oder miR-146b-5p, die bei Tieren mit Myokarditis hochreguliert sind, eine Reduktion oder gar Hemmung der Entzündung hervorrufen können.Schließlich sollen neue bzw. im Kontext der Erkrankung noch nicht bekannte Signalwege durch Inhibition der im Autoimmunmyokarditis-Modell hochregulierten miRs (miR-21a-5p oder miR-146-5p) analysiert werden. Außerdem soll untersucht werden, ob mittels einer AAV9-vermittelten Überexpression ausgewählter Zielproteine dieser beiden miRs (z.B. IRAK1, TRAF6, ERK1/2, Sprouty 1) die Entwicklung einer Autoimmunmyokarditis verhindert werden kann. In einem letzten Schritt soll bestimmt werden, ob das miR-Expressionsprofil in Blutproben und Herzmuskelbiopsien von Patienten mit Myokarditis mit dem miR-Expressionsprofil von prädisponierten Mäusen nach einer TnI-Immunisierung korreliert. Diese Arbeiten sollen zu neuen Erkenntnissen über Faktoren führen, die Patienten für eine Autoimmunmyokarditis prädisponieren, sowie die Identifikation neuer therapeutischer Zielstrukturen ermöglichen.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
