Identification of CAKUT-associated genes using a worldwide patient-cohort and high-throughput methods for genetic analysis
Pediatric and Adolescent Medicine
Final Report Abstract
Der Begriff: Kongenitale Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege (Congenital Anomalies of the Kidneys and the Urinary Tract, kurz: CAKUT) steht stellvertretend für ein großes Spektrum an Defekten, die auf Basis einer fehlerhaften Entwicklung der Niere bzw. den ableitenden Harnwegen in der Embryonalperiode entstehen. CAKUT stellen häufige angeborene Fehlbildungen dar (3-6 pro 1000 Lebendgeburten). CAKUT sind zudem verantwortlich für bis zu 50% der chronischen Nierenerkrankungen in den ersten zwei Lebensjahrzehnten. CAKUT haben somit die größte ätiologische Relevanz für die Entstehung einer terminalen Niereninsuffizienz im Kindesalter. Die molekularen Ursachen, die der „dysregulierten Entwicklung“ von Vorläufergeweben der Niere und der ableitenden Harnwege und somit der Pathogenese der CAKUT zu Grunde liegen, sind derzeit noch weitestgehend ungeklärt. Es gibt jedoch zunehmend Hinweise, dass ein (größerer) Teil von CAKUT-Fällen aufgrund von Veränderungen in der DNA der betroffenen Patienten entsteht. Abhängig von der gewählten Kohorte können derzeit ca. 5-20% der Fälle mit CAKUT mit Einzelgenmutationen in ca. 40 bislang erkannten Krankheitsgenen erklärt werden. Ziel dieses Projektes war es, durch Whole Exome Sequencing (kurz: WES) vielversprechende Mutationen in „neuen“ Kandidatengenen zu identifizieren und durch anschließende Untersuchungen in vitro und in vivo funktionell aufzuarbeiten. Im Rahmen meines Projektes konnte ich bislang u.a. zur funktionellen Aufarbeitung zweier CAKUT-Gene beitragen. Trotz ausgiebiger Suche u.a. durch targeted Exome-Resequencing in einer großen, weltweiten Kohorte (>1000 CAKUT Betroffene), konnten Mutationen in den identifizierten Kandidatengenen leider nicht in zusätzlichen Patienten mit CAKUT nachgewiesen werden. Die identifizierten Gene stellen demnach äußerst seltene genetische Ursachen der CAKUT dar. Ursächlich ist hierbei u.a. die ausgeprägte Heterogenität von CAKUT-Genen. Für viele der wahrscheinlich hunderten, potentiell krankheitsverursachenden Gene existieren möglicherweise nur ein oder sehr wenige CAKUT-Patienten weltweit. Dieses Phänomen trägt u.a. zu den Schwierigkeiten bei der Erforschung der genetischen Ursachen der CAKUT bei.
Publications
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(2017) A Dominant Mutation in Nuclear Receptor Interacting Protein 1 Causes Urinary Tract Malformations via Dysregulation of Retinoic Acid Signaling. Journal of the American Society of Nephrology : JASN 28 (8) 2364–2376
Vivante, Asaf; Mann, Nina; Yonath, Hagith; Weiss, Anna-Carina; Getwan, Maike; Kaminski, Michael M.; Bohnenpoll, Tobias; Teyssier, Catherine; Chen, Jing; Shril, Shirlee; van der Ven, Amelie T.; Ityel, Hadas; Schmidt, Johanna Magdalena; Widmeier, Eugen; Bau
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(2017) Whole-Exome Sequencing Reveals FAT4 Mutations in a Clinically Unrecognizable Patient with Syndromic CAKUT: A Case Report. Molecular syndromology 8 (5) 272–277
van der Ven, Amelie T.; Shril, Shirlee; Ityel, Hadas; Vivante, Asaf; Chen, Jing; Hwang, Daw-Yang; Laricchia, Kristen M.; Lek, Monkol; Tasic, Velibor; Hildebrandt, Friedhelm
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ETV4 Mutation in a Patient with Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract. International Journal of Pediatrics and Child Health, 2016. 4: p. 61-71
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Exome Sequencing Discerns Syndromes in Patients from Consanguineous Families with Congenital Anomalies of the Kidneys and Urinary Tract. J Am Soc Nephrol, 2017. 28(1): p. 69-75
Vivante, A., D.Y. Hwang, S. Kohl, J. Chen, S. Shril, J. Schulz, A. van der Ven, G. Daouk, N.A. Soliman, A.S. Kumar, P. Senguttuvan, E.O. Kehinde, V. Tasic, and F. Hildebrandt
