Charakterisierung von Trefoil factor-3 als neuem Chemokin - Bestimmung der Rolle in der Immunzelldifferenzierung und -infiltration des Prostatakarzinoms

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Michael Nowak
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 281374545

Das Prostatakarzinom ist die zweithäufigste Krebserkrankung des Mannes weltweit. Prostatatumore und andere solide Tumore sind durch verschiedene myeloide und lymphoide Immunzellen infiltriert, unter anderem natürlichen Killer-T (NKT) Zellen und tumor-assoziierten Makrophagen (TAM), welche gegenseitigen Wechselwirkungen unterliegen. NKT-Zellen werden durch Lipid-CD1d-Komplexe aktiviert und spielen eine wichtige Rolle in der Tumorbiologie. NKT-Zellen werden durch Tumorzellen direkt oder indirekt durch andere Tumor-infiltrierende Zellen inhibiert. TAMs sind in der Lage das Tumorwachstum und Metastasierung zu fördern. Die Infiltration durch TAMs korreliert in einigen Entitäten mit schlechter Prognose, hingegen ist der prognostische Wert im Prostatakarzinom nicht klar. TAMs entstehen aus der Zytokin-gesteuerten Differenzierung von Monozyten, welche unter dem Einfluss Tumor-sezernierter Chemokinen in das Tumorgewebe einwandern.Trefoil-factor-3 (TFF3) ist ein kleines (17 kDa) Protein, welches im Prostatakarzinom und anderen Karzinomen verstärkt exprimiert wird. Obwohl die physiologische Rolle von TFF3 in der Aufrechterhaltung epithelialer Integrität und Wundheilung bekannt ist, ist dessen Rezeptor und Regulation nicht bekannt. Eigene, bislang nicht publizierte, Vorarbeiten zeigen TFF3 als bislang unbeschriebenes Chemokin, welches, über CXCR4 vermittelt humane Monozyten zur Migration anregt. Darüberhinaus zeigen eigene Vorarbeiten, dass TFF3 die Makrophagen-differenzierung hin zu einem Phänotyp steuert, welcher dem von TAM/M2-Makrophagen ähnlich ist.Ziel dieses Projektes ist es, die Rolle von TFF3 in der Immuninfiltration des Prostatakarzinoms aufzuklären. Mithilfe des murinen Prostatatumormodells TRAMP und geeigneter in-vitro Methoden soll die Funktion von TFF3 in der Differenzierung von Monozyten/Makrophagen zu TAMs und deren stimulatorische Kapazität gegenüber T- und NKT-Zellen analysiert werden. Anhand einer über 600 Patienten umfassenden Kohorte werden wir die klinisch relevante Fragestellung untersuchen, inwiefern die TFF3-Expression in humanen Prostatatumoren mit der TAM-Infiltration und klinisch relevanten Endpunkten korreliert.Zusammenfassend werden die gewonnenen Erkenntnisse zu einem tieferen Verständnis der Tumor- vermittelten Immundeviation beitragen. Im Zusammenhang mit Antworten zur Rolle von TFF3 in der Makrophagendifferenzierung und Kontrolle von NKT-Zellen werden diese Daten zur Entwicklung von Wegen beitragen, immun-inhibitorische und Tumor-fördernde Signale zu kontrollieren und somit neue Aspekte der Immuntherapie aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen