Bedeutung des Zusammenwirkens von Kupffer Zellen und NK Zellen bei der Hepatitis C Virus Infektion

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Jens Martin Werner
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 281237536

Eine Infektion mit dem Hepatitis C Virus (HCV) führt in mehr als 80% der Fälle zu einer chronischen Hepatitis und häufig zu einer fortschreitende Leberzirrhose mit hohem Risiko für die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms. Daher ist es nicht verwunderlich, dass ca. 20% der Patienten auf der Warteliste für eine Lebertransplantation (LTx) unter einer chronische HCV-Infektion leiden.Das körpereigene Immunsystem wird hierbei für die Zerstörung der Hepatozyten verantwortlich gemacht. Diese These basiert auf Beobachtungen zur akuten HCV-Infektion, bei der Leberzellschaden und intrahepatische Infiltrationen von HCV-spezifischen T Zellen zusammen fallen. Eine andere Immunzellpopulation die eine bedeutende Rolle bei der HCV Infektion spielen dürfte sind Kupffer Zellen, diese stellen die Makrophagen Population in der Leber dar. So wurde beschrieben, dass Kupffer Zellen in der chronischen HCV Infektion aktiviert sind und dass sie Zytokine wie IL-1b und IL-18 ausschütten. Jedoch ein direkter Effekt dieser Zellen auf die Virus Replikation bzw. die Interaktion mit Natürlichen Killer (NK) Zellen wurde bisher für die HCV Infektion nicht untersucht. NK Zellen stellen einen entscheidenden Bestandteil der angeborenen Immunantwort gegen Viren dar. Leider wurden die meisten Studien z.B. zur Aktivierung von NK Zellen bei der chronischen HCV Infektion mit Zellen aus dem peripheren Blut durchgeführt, obwohl sich diese stark von NK Zellen in der Leber unterscheiden.Die vorliegende Studie möchte daher nun die Interaktion von Kupffer Zellen mit intrahepatischen NK Zellen untersuchen, also in dem eigentlich relevanten Kompartment, der Leber selbst. Die Untersuchungen der immunologischen Vorgänge von leberständigen Immunzellen wird durch die enge Verbindung mit der hiesigen Transplantions- und Leberchirurgie möglich.Zuerst werden wir mit einem in-vitro Zellkultursystem untersuchen wie Kupffer Zellen sowie intrahepatische NK Zellen durch Kultur mit HCV-Replikon-Zellen aktiviert werden. Hierfür werden wir Lebergewebe von Nicht-HCV-infizierten Patienten verwenden, die sich z.B. einer Leberresektion bei Kolorektale Lebermetastasen unterziehen.In einem zweiten Schritt werden wir Blut und Leberproben von chronisch HCV-infizierten Patienten benutzen um eine Beteiligung von Kupffer Zellen sowie intrahepatischen Lymphozyten im Kontext der HCV-Zirrhose zu untersuchen. Berücksichtigt man die kürzlich erfolgte Zulassung neuer HCV-Therapien (DAA's) auch für Lebertransplantierte Patienten, so werden wir abschliessend die HCV-positiven bereits transplantierten Patienten immunologisch untersuchen. Wir werden so die Frage beantworten können, inwiefern sich die HCV-bedingten Immunantworten nach Eliminierung des Virus unter Immunsuppression verändern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen