Targeting the unfolded protein response in multiple myeloma with monoclonal antibodies to overcome drug resistance

• Applicant: Dr. Leo Rasche
• Subject Area: Hematology, Oncology ; Immunology
• Term: from 2015 to 2018
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 279746487

• Final Report Year: 2018

Final Report Abstract

Das Knochenmark ist kein einheitliches Kompartiment, sondern besteht vielmehr aus kleinen Nischen, in denen unterschiedliche Bestandteile der Blutbildung ausreifen. Auch ein Tumorbefall kann abhängig von der Lokalisation in unterschiedlichem Ausmaß vorliegen. Solch ein heterogenes Bild zeigt sich insbesondere beim Multiple Myelom, einer seltenen und unheilbaren Bluterkrankung, bei der sich bösartige Plasmazellen im Knochenmark ausbreiten. Führt man eine Magnetresonanztomografie bei betroffenen Patienten durch so fällt auf, dass die Krankheit nicht symmetrisch über das Knochenmark verteilt ist. Vielmehr finden sich bei über 80% der Patienten sogenannte Fokale Läsionen, die umschriebenen Plasmazelltumoren entsprechen. Weist ein Patient viele große Fokale Läsionen auf, so ist seine Prognose schlechter. Der zugrundeliegende biologische Mechanismus war aber bis zuletzt unbekannt. In aktuellen Studien konnte nun gezeigt werden, dass die Tumorzellen in Fokalen Läsionen eine besonders aggressive Tumorbiologie aufweisen können. Dabei waren prognostisch ungünstige genetische Veränderungen häufig ausschließlich in Fokalen Läsionen zu finden, nicht aber am Beckenkamm. Das ist insofern wichtig, da der Beckenkamm die übliche Lokalisation für eine diagnostische Knochenmarkpunktion ist und die aggressiven Tumoranteile so unentdeckt bleiben können. In einer weiteren Studie konnte gezeigt werden, dass der Diameter von Fokalen Läsionen herangezogen werden kann, um räumliche Heterogenität aufzudecken. Tatsächlich haben Tumorzellen aus Fokalen Läsionen mit einem Durchmesser von mehr als 2,5 cm häufiger private Mutationen, das heißt Mutationen, die ausschließlich in diesem Tumoranteil zu finden sind. Diese Information ist nutzbar, um Patienten mit einer ungünstigen Prognose zu identifizieren. Liegen mehr als 3 große Fokale Läsionen vor, so ist die Prognose der betroffenen Patienten äußerst ungünstig und alternative Therapieverfahren zur Behandlung des Multiplen Myeloms sollten hier geprüft werden.

Publications

• A GRP78-directed monoclonal antibody recaptures response in refractory multiple myeloma with extramedullary involvement. Clin Cancer Res. 2016 Mar 30
  Rasche L, Ménoret E, Dubljevic V, Menu E, Vanderkerken K, Lapa C, Steinbrunn T, Chatterjee M, Knop S, Duell J, Greenwood DL, Hensel F, Rosenwald A, Einsele H, Brändlein S
  
• Low expression of hexokinase-2 is associated with false-negative FDG-positron emission tomography in multiple myeloma. Blood. 2017 Apr 21
  Rasche L, Angtuaco E, McDonald JE, Buros A, Stein C, Pawlyn C, Thanendrarajan S, Schinke C, Samant R, Yaccoby S, Walker B, Epstein J, Zangari M, van Rhee F, Meissner T, Goldschmidt H, Hemminki K, Houlston R, Barlogie B, Davies FE, Morgan GJ, Weinhold N
  
• Spatial Genomic Heterogeneity in Multiple Myeloma Revealed by Multi-Region Sequencing, Nat Commun. 2017 Aug 16;8(1):268
  Rasche L, Chavan SS, Stephens OW, Patel PH, Tytarenko R, Ashby C, Bauer M, Stein C, Deshpande S, Buzder T, Molnar G, Zangari M, van Rhee F, Thanendrarajan S, Schinke C, Epstein J, Davies FE, Walker B, Barlogie B, Meissner T, Morgan GJ, Weinhold N
  
• The presence of large focal lesions is a strong independent prognostic factor in Multiple Myeloma. Blood. 2018 May 21
  Rasche, L., Angtuaco, E., Alpe, T., Gershner, G., McDonald, J., Samant, R., Kumar, M., Van Hemert R., Epstein, J., Deshpande, S., Tytarenko, R., Yaccoby, S., Hillengass, J., Thanendarajan, S, Schinke, C., van Rhee, F, Zangari, M., Walker, B., Barlogie, B., Morgan, G.J., Davies, F.E., Weinhold, N.