Interdisciplinary studies on non-ribosonmally synthesised secondary metabolites from Paenibacillus larvae
Final Report Abstract
Bei diesem Antrag wurden die Schwerpunkte auf die Untersuchung der komplexen Biosynthese-Maschinerie sowie die Etablierung der chemischen Totalsynthese von Paenilamicin gelegt. Paenilamicin, ein lineares, nicht-ribosomales Peptid-Polyketid-Hybrid, welches aus sehr ungewöhnlichen Bausteinen wie 2,3,5-Trihydroxypentansäure (Hpa), N-Methyldiaminopropionsäure (mDap), Galantinsäure (Gla) sowie 4,3-Spermidin (Spe) besteht, zeigt sehr interessante antibakterielle, antifungale und zytotoxische Aktivitäten und ist an der Pathogenese von Paenibacillus larvae beteiligt. Im Teilprojekt A waren die Biosyntheseuntersuchungen (Projektziele A und B) bisher soweit nicht schlüssig, als dass sie für eine Veröffentlichung ausreichend erachtet werden, werden aber weiter bearbeitet. Projektziel C bestand in der Untersuchung des Resistenzmechanismus, was mit einem Strukturmodell sehr schöne Ergebnisse liefern wird. Bei Projektziel D arbeiten wir an der Isolierung eines vermuteten Lantibiotikums und eines quorum-signaling-Moleküls. Die Projektziele E und F sind noch weiter in Bearbeitung. Teilprojekt B mit dem Projektziel A der Totalsynthese von Paenilamicin erwies sich als schwieriger und langvvieriger als zunächst angenommen. Zwar konnten die unterschiedlichen Paenilamicine nach der genannten Syntheseroute hergestellt werden, jedoch mit der inkorrekten Stereochemie an der Galantinsäure. An der Korrektur der Stereochemie wird zurzeit intensiv gearbeitet. Dementsprechend mussten Synthesen für die Targetidentifizierung Projektziele B-D und die Charakterisierung der Resistenzmechanismen zurückgestellt werden. Da synthetisches Paenitamicin in vitro auf Aktivität gegen bakterielle Ribosomen getestet wurde, besteht die Möglichkeit, dass Paenilamicin mit korrekter Stereochemie ein aktiverer Inhibitor ist. Alternativ dazu kommen andere Targetstrukturen infrage, was noch untersucht wird. Wir werden die Totalsynthese von Paenilamicin und die Biosynthesearbeiten weiter verfolgen, um diese in Form von mehreren Publikationen zu einem befriedigenden und erfolgreichen Abschluß zu bringen.
Publications
- “Biological Role of Paenilarvins, Iturin-Like Lipopeptide Secondary Metabolites Produced by the Honey Bee Pathogen Paenibacillus larvae”. PLoS One 2016, 11, e0164656
Hertlein G, Seiffert M, Gensel S, Garcia-Gonzalez E, Ebeling J, Skobalj R, Kuthning A, Süssmuth RD, Genersch E
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0164656)
