Bedeutung der Sequenzvariabilität von HBV und HCV für CD8 T-Zell-Immunantwort

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Timm
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278026172

Die Sequenzvariabilität von Pathogenen wie HBV und HCV kann ein wichtiges Hindernis für die Immunkontrolle sein, wenn wichtige Zielantigene der Immunantwort variieren. Für HCV konnte gut belegt werden, dass die Virusevolution im Wirt zum Versagen der CD8 T Zellimmunantwort beiträgt. Zuletzt gab es auch für HBV Hinweise, dass sich das Virus an den Selektionsdruck durch CD8 T-Zellen anpassen kann. Allerdings ist im Vergleich zu HCV die Plastizität des HBV-Genoms möglicherweise erheblich durch die Organisation mit überlappenden Leserahmen eingeschränkt. Das Ausmaß der Anpassung von HBV an den Selektionsdruck durch CD8 T-Zellen ist bisher weitgehend unklar. Obwohl eine prophylaktische Impfung gegen HBV verfügbar ist, wären für die therapeutische Impfung Escape-Mutationen möglicherweise von erheblicher Bedeutung, wenn die autologe Virussequenz nicht mehr durch die antivirale Immunantwort erkannt wird. In diesem Projekt sollen das Ausmaß und die Mechanismen der Anpassung von HBV an den Immundruck durch CD8 T-Zellen untersucht werden. Bei HCV hat neben der Virusevolution im Wirt die Sequenzvariabilität zwischen unterschiedlichen zirkulierenden Virusisolaten erhebliche Bedeutung für das Fehlen einer protektiven Immunantwort. Dies wird vor allem in Hochrisiko-Gruppen wie intravenös injizierenden Drogengebrauchern deutlich, die wiederholt Kontakt zu genetisch verschiedenen Viren haben können. Die Genetische Vielfalt des Virus ist daher für die Entwicklung einer prophylaktischen Impfung von Bedeutung, da die Antigensequenz im Impfstoff sich mit hoher Wahrscheinlichkeit von der Antigensequenz des Kontaktvirus unterscheiden wird. CD8 T-Zellen, die multiple Varianten eines Epitops erkennen können, sind dann möglicherweise vorteilhaft. In diesem Projekt sollen die Häufigkeit, die Funktion und die Molekularen Eigenschaften von kreuzreaktiven CD8 T-Zellen untersucht und deren Bedeutung im Kontext einer Hepatitis B und einer Hepatitis C analysiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen